Основан в 1777 г. как шестая крепость Ставрополь, одна из 10 крепостей Азово-Моздокской укреплённой линии, созданной для охраны южных границ России и дорог на Дон и Волгу. Название отражает распространённую в конце 18 в. практику присвоения новым населённым пунктам псевдогреческих названий с элементом -поль "город": Ставрополь - "город креста". Название предложено Г.А. Потёмкниным, как считают, по преемственности от крепости Ставрополь, основанной Петром I в 1722 г. в устье р. Сулак, но в 1738 г. срытой. С 1785 г. Ставрополь - уездный город Кавказской губернии.
В 1822 г., при преобразовании Кавказской губернии в область, Ставрополь стал её центром. С 1847 центр Ставропольской губернии Кавказского наместничества (в 1898 Ставропольская губерния в административном отношении была отделена от Кавказа). В конце 18 - 19 вв. через Ставрополь проходил главный почтовый тракт, связывающий Кавказ с центральными районами Европейской России. Ставрополь служил центром управления войсками всей Кавказской линии и Черноморья. Город интенсивно развивался вплоть до открытия Владикавказской железной дороги (1875), проложенной более чем в 50 км южнее.
В конце 19 - начале 20 вв. Ставрополь - преимущественно купеческий город. Торговля велась главным образом хлебом и скотом. В 1897 г. Ставрополь был связан железнодорожной веткой с Владикавказской железной дорогой. В 1935-43 гг. назывался Ворошиловск по фамилии советского партийного и государственного деятеля К.Е. Ворошилова (1881-1969). В 1937-43 гг. центр Орджоникидзевского края. В 1943 г. перед освобождением города от немецкой оккупации городу было возвращено название Ставрополь.