АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АК – антагонисты кальция
АМР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов
БАБ – β-адреноблокаторы
БРА – блокаторы рецепторов к ангиотензину
ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ОЦК – объем циркулирующей крови
РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РАГ – резистентная артериальная гипертензия
РАС – ренин-ангиотензиновая система
ТД – тиазидные диуретики

В последние десятилетия в клинической практике появилось несколько десятков высокоэффективных антигипертензивных препаратов, хорошо изучены и обоснованы схемы комбинированной фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ), тем не менее сохраняется определенная доля пациентов, у которых традиционные подходы к лечению не позволяют достичь целевого артериального давления (АД). Изучение патогенеза резистентной артериальной гипертензии (РАГ) и попытка найти ключ к решению проблемы нормализации АД у этих пациентов представляется на сегодняшний день одной из актуальных задач клинической кардиологии [1].
РАГ – это клиническая ситуация, в которой одновременное назначение трех и более антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик, в адекватных дозах не приводит к достижению целевого АД. Эпидемиологические данные о распространенности РАГ получить довольно сложно, однако большинство авторов сходятся во мнении, что доля таких пациентов среди всех больных с повышенным АД составляет примерно 10–15%. Известно, что пациенты с РАГ имеют существенно более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта, хронической болезни почек – по сравнению с пациентами, достигающими целевого АД [2–7].
Среди очевидных причин резистентности к терапии немаловажную роль играют выбор врачом неоптимального режима лечения и назначение нерациональных комбинаций препаратов; кроме того, важным фактором становится низкая приверженность пациентов терапии [8]. Однако нередки ситуации, когда вполне рациональная комбинированная терапия не приводит к достижению целевого АД.
Рассмотрим позиции ключевых рекомендательных документов в отношении комбинированной фармакотерапии АГ. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, базовая фармакотерапия предусматривает назначение препаратов из пяти основных групп: блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), β-адреноблокаторы (БАБ) и тиазидные диуретики (ТД), при этом выбор базового препарата зависит от доминирующих факторов риска, поражения органов-мишеней или сопутствующих заболеваний. При неэффективности комбинации препаратов первой линии рекомендуется дополнительное назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР), амилорида или α-адреноблокаторов [9].
Клинические рекомендации NICE (Великобритания) предлагают в качестве первой линии терапии применять ИАПФ/БРА (у пациентов до 55 лет) или АК (55 лет и старше), затем их комбинацию с последующим добавлением ТД, БАБ, α-адреноблокатора и АМР [10]. Эксперты AHA/ACC (Американского общества сердца и Американской коллегии кардиологов) также рекомендуют для усиления антигипертензивной терапии использовать БАБ или АМР [11]. Ключевые подходы к фармакотерапии АГ в основных клинических рекомендациях представлены в таблице. 

Таким образом, несмотря на некоторое различие подходов к фармакотерапии АГ в разных странах, принципы лечения во многом сходные: в качестве первой линии назначают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), АК и ТД, при неэффективности их комбинации добавляют АМР, α-адреноблокаторы и БАБ. Существуют также рекомендации по замене ТД на низкие дозы петлевых диуретиков (торасемид) [12]. Кроме того, возможно применение у этих пациентов препаратов центрального действия, как правило, из группы агонистов имидазолиновых рецепторов [13].
Следует отметить, что у пациентов с РАГ, получающих базовую трехкомпонентную схему, выбор препарата для четвертой-пятой линии терапии осуществляется эмпирически, поскольку до настоящего времени практически отсутствуют крупные исследования, направленные на выявление предикторов эффективности лечения.
Тем не менее рядом авторов предприняты попытки создания алгоритмов лечения РАГ на основе изучения патогенетических механизмов формирования АГ, а также небольших клинических исследований.
S. Taler и соавт. [14] предложили индивидуализированный «гемодинамический подход» к лечению РАГ. В исследование включено 104 пациента с РАГ, которые были разделены на две группы. В первой группе (n=50) коррекцию антигипертензивной терапии проводили с учетом гемодинамических показателей: периферического сосудистого сопротивления, сердечного выброса, ортостатического изменения внутригрудного объема крови, – расчет которых был произведен с использованием метода грудного электрического биоимпеданса. Подбор терапии осуществляли следующим образом: если сердечный выброс был ниже нормы, а периферическое сосудистое сопротивление выше нормы, к лечению добавляли дигидропиридиновые АК, ИАПФ, БРА или прямой вазодилататор (гидралазин) либо увеличивали их дозы, при этом уменьшали дозу БАБ; при отсутствии изменения внутригрудного объема крови в ортостазе – добавляли или увеличивали дозу диуретика. При высоком сердечном выбросе и низком периферическом сосудистом сопротивлении пациентам добавляли БАБ или препарат центрального действия, а также уменьшали дозу вазодилататоров, при отсутствии изменения внутригрудного объема крови в ортостазе – добавляли или увеличивали дозу диуретика. При нормальных показателях сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления терапию корректировали за счет назначения диуретиков. Пациентам из второй группы (n=54) подбор оптимальной терапии проводился врачом эмпирически. Через 3 мес более значимое снижение АД отмечено в группе, где был использован гемодинамический подход (139±2/72±1 мм рт. ст. по сравнению с 147±2/79±1 мм рт. ст.; p<0,01). В группе, где терапию подбирали эмпирически, целевого АД достигли 33% пациентов, в то время как в группе с гемодинамическим подходом – 56% (p<0,05). Необходимо отметить, что на фоне лечения показатели периферического сосудистого сопротивления были существенно ниже в группе с гемодинамическим подходом, по сравнению с группой эмпирической терапии. В группе с гемодинамическим подходом чаще назначали БАБ и прямые вазодилататоры, в то время как в эмпирической группе – α- и β-адреноблокаторы [14].
Достаточно простой и интуитивно понятный алгоритм подбора терапии предложен S. Hirsch и соавт. [15]. Выбор препаратов для усиления терапии основывали на физикальном обследовании с оценкой доступных гемодинамических показателей. Пациентам с частотой сердечных сокращений >84 уд/мин, т. е. с повышенной симпатической активностью, дополнительно назначали БАБ или АК недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем). Пациентам с периферическими отеками и другими маркерами задержки жидкости к терапии добавляли диуретик. Больным с тахикардией и периферическими отеками назначали комбинацию диуретика и БАБ. При отсутствии тахикардии и периферических отеков предполагали высокое системное сосудистое сопротивление и назначали вазодилататоры. Необходимо отметить, что высокое системное сосудистое сопротивление у пациентов со сниженной функцией почек клинически может не проявляться периферическими отеками. В таком случае рассматривали возможность увеличения дозы диуретиков в дополнение к вазодилататору или вместо него [16, 17].
Разновидностью предыдущего подхода можно считать алгоритм S. Mann и соавт. [18, 19]. В основе принципа выбора дополнительных препаратов лежит их воздействие на те или иные прессорные механизмы: увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) или симпатической нервной системы. В основе этого алгоритма лежит предположение, что пациент уже получает лечение по крайней мере одним препаратом, действие которого направлено на снижение ОЦК (диуретик), и одним блокатором РААС (ИАПФ, БРА, прямой ингибитор ренина или БАБ). Усиление базовой терапии предполагает одну из двух стратегий: снижение ОЦК путем усиления мочегонной терапии, часто с добавлением АМР, либо снижение симпатической активности путем комбинированной α+β-блокады. Стратегию лечения определяли исходя из клинических симптомов: в случае перегрузки объемом (избыточное потребление соли, отечный синдром, низкий в ряде случаев) добавляли АМР (спиронолактон). При повышении симпатической активности (синусовая тахикардия, в том числе у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне, алкоголизмом, лабильной АГ) усиливали терапию α-адреноблокатором и/или БАБ. По результатам этого ретроспективного исследования у 24 из 27 пациентов (89%) был достигнут целевой уровень АД, при этом у 13 (54%) был усилен диуретический режим, у 6 (25%) к лечению добавлены α-адреноблокаторы, у 5 (21%) были использованы обе лечебные опции. В качестве дополнительной антигипертензивной терапии чаще назначали АМР (67%) и доксазозин (37,5%). 
Одним из популярных индикаторов для выбора дифференцированной тактики многокомпонентной терапии АГ служит активность ренина плазмы. Первые попытки деления АГ на «низкорениновую» и «высокорениновую» предпринимали еще в 80-х годах прошлого века. До сих пор ряд исследователей используют классификацию B. Egan и соавт. [20], где пациентов с активностью ренина <0,65 нг/мл/ч расценивали как «объем-зависимых», у которых оправдано назначение диуретиков, спиронолактона, антагонистов кальция или α-блокаторов, а пациентов с активностью ренина ≥0,65 нг/мл/ч – как «резистивных» и назначали препараты с вазодилатирующим эффектом: ИАПФ, БРА или БАБ.
По мнению C. Furberg [21], при активности ренина <0,65 нг/мл/ч можно предполагать отсутствие полной блокады РААС, что требует отмены вазодилататора. В случае недостижения целевого АД возможно назначение второго диуретика. Пациенты с активностью ренина >6,5 нг/мл/ч могут быть чрезмерно дегидратированы, следовательно, необходимо отменить диуретик. Если целевой уровень АД не достигнут, к лечению нужно добавить второй вазодилататор. Активность ренина 0,65–6,5 нг/мл/ч свидетельствует о полной блокаде РААС. В подобных случаях при отсутствии контроля АД терапию можно дополнить вторым диуретиком, в дальнейшем, при нормализации АД, – попробовать отменить вазодилататор.
Следует отметить, что большинство перечисленных работ направлено в принципе на создание алгоритмов комбинированной антигипертензивной терапии и не во все перечисленные исследования включали пациентов с РАГ в ее нынешнем определении; в частности, это касается схем терапии без применения диуретиков.  
Задержка жидкости и гиперсекреция катехоламинов представляют собой важные факторы формирования и поддержания резистентности к терапии у больных АГ [18]. Еще в 1971 г. F. Finnerty сформулирована важная позиция, актуальная и поныне: «Увеличение дозы антигипертензивных средств при избыточном объеме внеклеточной жидкости не влияет на артериальное давление». В работах [14, 22] у пациентов с тяжелой АГ на фоне хронической болезни почек добавление или увеличение дозы тиазидных или петлевых диуретиков приводило к снижению систолического АД на 20–35 мм рт. ст. Избыточная задержка жидкости может быть вызвана непосредственным применением вазодилататоров, а также повышенным уровнем альдостерона, что характерно для пациентов с РАГ [23–27]. 
На сегодняшний день отсутствие диуретиков в схеме терапии или назначение этих препаратов в неадекватных дозах рассматривают как одну из классических причин недостижения целевого АД. Интенсификации диуретической терапии (в том числе с применением АМР) как главной стратегии лечения пациентов с РАГ посвящены такие исследования, как PHARES, ASPIRANT и PATHWAY-2.
Большой интерес представляет исследование PHARES, в котором проведен сравнительный анализ двух лечебных режимов: «последовательная блокада нефрона» и «последовательная блокада РААС». В исследовании принимали участие пациенты с РАГ, получающие базовую терапию комбинацией: ирбесартан 300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг + амлодипин 5 мг – и не достигшие целевого АД. Стратегия блокады нефрона включала дополнительное назначение спиронолактона 25 мг с последовательным добавлением 20–40 мг фуросемида и 5 мг амилорида. Стратегия последовательной блокады РААС подразумевала последовательное назначение 5–10 мг рамиприла и 5–10 мг бисопролола. Более значимое снижение АД отмечено в группе пациентов, получавших комбинированную диуретическую терапию [28].
Оценке эффективности применения спиронолактона при лечении РАГ посвящено исследование ASPIRANT. 
В исследовании принимал участие 161 пациент, больные рандомизированы в две группы. Пациентам первой группы (n=81) дополнительно к стандартной терапии блокатором РАС, АК и ТД назначали спиронолактон, в то время как во второй группе (n=80) пациенты принимали плацебо. 
Результаты, полученные через 8 нед, показали более значимое снижение уровня среднесуточного систолического АД на фоне приема спиронолактона по сравнению с плацебо (в группе спиронолактона отмечено дополнительное снижение среднесуточного АД на 10,5/3,5 мм рт. ст.) [29].
Ключевая работа последних лет, посвященная выбору дополнительного препарата для лечения РАГ, – исследование PATHWAY-2. В исследование включены пациенты с АД ≥140 мм рт. ст. на фоне приема максимальных/максимально переносимых доз комбинации ИАПФ/БРА+АК+диуретик. 
В рамках исследования к стандартной трехкомпонентной терапии попеременно (на 12 нед) добавляли один из следующих препаратов: спиронолактон, бисопролол, доксазозин и плацебо. Цикл терапии со спиронолактоном продемонстрировал более значимое снижение АД по сравнению с плацебо (-10 [-11,7; -8,74] мм рт. ст.; p < 0,001), доксазозином (-5,64 [-69,1; -4,36] мм рт. ст.; p < 0,001) и бисопрололом (-5,98 [-7,45; -4,51] мм рт. ст.; p < 0,0001). Важно отметить, что максимальная эффективность спиронолактона отмечена в группе с низкой активностью ренина плазмы крови [30, 31]. 
Таким образом, на сегодняшний день не существует общепринятых рекомендаций в отношении многокомпонентной антигипертензивной терапии у пациентов с РАГ. Выбор препарата четвертой-пятой линии терапии в реальной клинической практике чаще всего осуществляется эмпирически, на основании собственного клинического опыта. На данный момент наибольшую доказательную базу имеет добавление к стандартной трехкомпонентной терапии препарата из группы АМР. Остальные стратегии терапии изучены существенно меньше. Одной из актуальных задач современной гипертензиологии представляется выявление предикторов эффективности различных схем антигипертензивной терапии, что позволит разработать персонифицированный подход к лечению пациентов с РАГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах:
Шепелева Надежда Евгеньевна – врач-терапевт лечебно-диагностического отделения Университетской клинической больницы №1
Родионов Антон Владимирович – врач-кардиолог лечебно-диагностического отделения Университетской клинической больницы №1

Контактная информация:
Фомин Виктор Викторович – член-корр. РАН, проректор по научно-исследовательской и лечебной работе, д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета; е-mail: fomin_vic@mail.ru


Портал Consilium Medicum:
https://con-med.ru/magazines/terapevticheskiy_arkhiv_/terapevticheskiy_arkhiv_-04-2018/farmakoterapiya_rezistentnoy_arterialnoy_gipertenzii/