Доброкачественные заболевания молочных желез — антипролиферативная терапия.


К доброкачественным заболеваниям молочных желез (ДЗМЖ) относятся все виды диффузной и локальной (очаговой) мастопатии. Самым распространенным заболеванием в этой группе является диффузная мастопатия, которая диагностируется у 25% женщин до 30 лет. Частота мастопатии при гинекологических заболеваниях зависит от возраста пациентки, продолжительности и особенностей гинекологических заболеваний (36–98%). У подавляющего большинства пациенток мастопатия сочетается с мастодинией [1–3].
Молочные железы являются органами-мишенями для воздействия стероидных гормонов, а также прямого или косвенного влияния пролактина, гонадотропных гормонов, гормонов щитовидной железы, коры надпочечников, инсулина и факторов роста. Гормоны оказывают свое влияние на клеточном уровне, связываясь со специфическими рецепторами в тканях молочных желез. При регулярном менструальном цикле в течение фолликулиновой фазы под влиянием эстрогенов инициируется пролиферация эпителия протоков и долек, а после овуляции под влиянием прогестерона — развитие железистой трансформации альвеол, разрастание протоков и скопление в них секрета. В норме процессы пролиферации и регрессивные изменения тканей молочной железы в течение менструального цикла происходят согласованно [3]. Известно, что главными индукторами гормонозависимой пролиферации в органах и тканях женской репродуктивной системы являются эстрогены, а точнее, их активные метаболиты.
    Ключевыми метаболитами эстрадиола являются два его гидроксипроизводных: 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1), которые образуются посредством катализа разными изоферментами цитохрома Р-450 и обладают противоположными биологическими свойствами. Так, 2-OHE1 не влияет на патологическую пролиферацию клеток, в то время как 16α-OHE1, наоборот, стимулирует клеточный рост, являясь агонистом эстрогена. Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между повышенным уровнем 16α-OHE1 («плохого» эстрогена) и риском развития опухолей в эстрогенозависимых тканях. При повышении уровня 2-OHE1 («хорошего» эстрогена), напротив, наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике дальнейшего опухолевого роста [4, 5].
    Многочисленные клинические исследования показали, что для поддержания нормального гормонального баланса у женщин в перименопаузе необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-OHE1 как минимум в 2 раза. При понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения рака молочной железы (РМЖ) [4, 6].
    Многочисленные эпидемиологические исследования убедительно показали практически полное совпадение факторов риска РМЖ и доброкачественных заболеваний. Наряду с этим отмечено достоверное увеличение онкологических рисков от минимального при непролиферативных формах мастопатии до умеренного и значительно повышенного с атипией при пролиферативных вариантах ДЗМЖ. В настоящее время доказано, что ДЗМЖ и ранние стадии РМЖ имеют не только общие факторы риска, но и во многом схожие молекулярные механизмы патогенеза [4, 7]. К группе риска по возможному возникновению ДЗМЖ и злокачественных заболеваний молочных желез относятся женщины, имеющие 3 и более факторов риска [3, 8, 9].
    Таким образом, в настоящее время соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 можно считать универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогенозависимых опухолей [10, 11]. Показано, что у женщин, имеющих признаки ожирения (которое, как известно, само по себе является признанным фактором риска РМЖ), определяются пониженный уровень «хорошего» эстрогена — 2-ОНЕ1 и, соответственно, пониженное соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16α-OHE1 [12].

    Доброкачественные заболевания молочных желез

    При клинико-инструментальном обследовании (ультразвуковое исследование (УЗИ), маммография и др.) различают диффузные и очаговые доброкачественные формы ДЗМЖ. К диффузным ДЗМЖ относятся различные виды мастопатии, а к доброкачественным узловым заболеваниям — узловая мастопатия, кисты, фиброаденомы, атеромы, липомы и др. [1–3].
    Диффузная мастопатия (ДМ) — наиболее частое ДЗМЖ, составляет более 50% среди всех доброкачественных заболеваний и представляет собой группу гетерогенных заболеваний, имеющих сложную клиническую и гистологическую картину. Это состояние, пограничное между нормой у молодых женщин и патологией у женщин репродуктивного возраста. У женщин старше 40 лет это состояние оценивается как патология. ДМ поражает обе молочные железы, чаще локализуется в наружно-верхних квадрантах.
    Узловая мастопатия диагностируется преимущественно у пациенток в возрасте 30–50 лет и пальпаторно представляет собой плоский участок уплотнения с зернистой поверхностью. Уплотнение не исчезает в периоде между менструациями и может увеличиваться в размерах перед менструацией.
    Кисты, фиброаденомы (доброкачественная опухоль молочной железы, состоящая из пролиферирующих эпителиальных элементов и соединительной ткани, атерома (ретенционная киста сальной железы), липома (доброкачественная опухоль, состоящая из зрелой жировой ткани, окруженная капсулой) имеют свои специфические клинические признаки, и диагноз подтверждается при проведении УЗИ, маммографии, пункционной биопсии и гистологического исследования материала.
   

Диагностика ДЗМЖ основана на детальном анализе жалоб пациентки, особенностей ее анамнеза, визуальной оценки, результатов пальпаторного обследования молочных желез и области подмышечных и надключичных лимфоузлов. Инструментальные методы обследования молочных желез (рис. 1), на проведение которых направляет акушер-гинеколог, определены приказом Минздрава России № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» [13].

    Конечная цель комплексного обследования заключается в оценке состояния молочных желез, выявлении группы пациенток с очаговыми образованиями и последующем направлении их на обследование к онкологу-маммологу. Больным с ДМ проводится лечение мастопатии и масталгии и/или гинекологических заболеваний с целью регуляции менструального цикла и восстановления репродуктивной функции [3, 14].

    Лечение мастопатии и мастодинии

    Мастопатия и масталгия являются показаниями для проведения патогенетически обоснованной терапии. К тяжелым субъективным ощущениям (боль, чувство распирания) нередко присоединяются чувство страха и эмоциональное напряжение, приводящие к хроническом стрессу и депрессии.
    При ДМ ограничивается употребление таких продуктов, как кофе, чай, шоколад, какао или рекомендуется полный отказ от их употребления, т. к. известно, что кофеин, теобромин, теофиллин способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидкости в кистах. Установлена взаимосвязь мастопатии и масталгии с заболеваниями печени, желудочно-кишечного тракта, хроническими запорами, изменением кишечной микрофлоры и недостаточным количеством клетчатки в ежедневном рационе [3, 15].
    В зависимости от выявленной гинекологической патологии в сочетании с ДМ и масталгии возможно проведение ерапии следующими медикаментозными препаратами, применяемыми в акушерстве и гинекологии: прогестагенами (дидрогестерон, микронизированный прогестерон, 17-оксипрогестерона капронат и др.), эстроген-гестагенными препаратами, производными каберголина и бромокриптина, препаратами для менопаузальной гормональной терапии, аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (трипторелин, бусерилин, лейпрорелин), антигонадотропинами (даназол, гестринон и др.). Однако все эти препараты не имеют прямых показаний к терапии масталгии и мастопатии и назначаются для лечения гинекологических заболеваний. Наблюдение и обследование молочных желез на фоне проводимой терапии проводятся согласно приказу Минздрава России № 572н [13].
    Медикаментозные методы терапии мастопатии и масталгии включают в себя препараты, оказывающие непосредственное влияние на измененные ткани молочной железы. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке представлен инновационный препарат Индинол^® Форто. Этот лекарственный препарат зарегистрирован в Российской Федерации для патогенетической и противорецидивной терапии гиперпластических процессов в тканях молочной железы. Индинол^® Форто рекомендуется применять для лечения масталгии, в т. ч. на фоне доброкачественной гиперплазии молочной железы [17].
    Одна капсула Индинол^® Форто содержит активного вещества: интринола (индолкарбинола) 0,200 г, а также вспомогательных веществ: лактозы моногидрата (сахара молочного) — 0,110 г, крахмала кукурузного модифицированного — 0,095 г, целлюлозы микрокристаллической — 0,064 г, натрия крахмала гликолята — 0,030 г, магния стеарата — 0,001 г [17].
   В отечественных клинических исследованиях было показано, что у больных РМЖ прием препарата Индинол^® Форто в течение 6 мес. нормализует показатели исходно сниженного соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, которое к концу курса терапии достигало нормальных значений [5, 16].
    В отечественном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (2010–2012 гг.) препарат Индинол^® Форто назначался в дозе 400 мг/cут в течение 6 мес. пациенткам с циклической мастодинией на фоне доброкачественной дисплазии молочной железы. Результатом терапии явилась нормализация показателей исходного аномального соотношения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16αО-НЕ1 у 82% пациенток по сравнению с таковым в группе плацебо. Таким образом, препарат Индинол^® Форто, восстанавливая нормальное соотношение метаболитов эстрадиола, предотвращает развитие опухолей в эстрогенчувствительных тканях, в т. ч. в тканях молочной железы.
   Наряду с нормализацией соотношений фракций эстрогенов у больных с симптомами циклической мастодинии и мастопатии одновременно отмечалось выраженное улучшение клинической картины заболевания при применении препарата в течение 6 мес., а именно:
    в 3 раза лучшая динамика снижения боли по сравнению с таковой при применении плацебо;
    устранение боли и нагрубания молочных желез у 84% пациенток;
    улучшение состояния молочных желез при пальпации у 60% пациенток;
    исчезновение дуктэктазий, снижение эхоплотности ткани молочной железы.
    При контрольном УЗИ молочных желез на фоне терапии препаратом Индинол^® Форто уменьшение размеров кист отмечалось у 18% пациенток, в 71% случаев наблюдалась стабилизация их дальнейшего развития. Согласно результатам опроса врачей, а также пациенток, принимавших препарат, была отмечена хорошая переносимость терапии. Побочные эффекты в группах плацебо и Индинол^® Форто наблюдались с одинаковой частотой и не требовали прекращения терапии [16].
    По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования был сделан вывод о доказанной эффективности нового мультитаргетного лекарственного препарата 
    Индинол^® Форто и даны рекомендации по его применению для лечения пациенток с циклической масталгией (мастодинией) и мастопатией, а также в качестве средства, обладающего онкопротекторным действием с целью профилактики РМЖ у данного контингента больных. 
    Индинол^® Форто назначается до еды в капсулах по 200 мг 2 р./сут внутрь. Суточная доза препарата составляет 400 мг. Длительность терапии — непрерывно не менее 6 мес. Повторные курсы проводятся через 3–6 мес.
Показания к назначению Индинола^® Форто: циклическая масталгия (мастодиния), в т. ч. на фоне доброкачественной гиперплазии молочной железы. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; наследственная непереносимость галактозы; дефицит лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность; грудное вскармливание; детский и подростковый возраст до 18 лет.

    Заключение

    Инновационный мультитаргетный препарат Инди-
нол^® Форто обладает широким спектром противоопухолевой активности. Он проявляет мягкий антиэстрогенный эффект и нормализует гормональный баланс, вызывает избирательную гибель клеток молочной железы с аномально высокой пролиферативной активностью, подавляет фиброз и воспаление. Препарат Индинол^® Форто был внесен в текст клинических рекомендаций Российского общества онкомаммологов по лечению ДЗМЖ 2015 г. [18].