| |||
|
|
Определение LD50
Отклик на воздействие токсиканта (и вообще биологически активного вещества) принимается распределенным нормально. Если точнее --- вероятность смерти животного зависит от количества токсиканта как интеграл нормального распределения с определенными параметрами (которые нужно определить, анализируя данные эксперимента). Поскольку летальность определяется на малых группах, в измерениях появляется существенная погрешность. Поэтому дальнейшая обработка так или иначе заключается в подборе методом наименьших квадратов или максимального правдоподобия параметров нормального распределения, воспроизводящих наблюдаемую закономерность. Пробит-функция (probit = probability unit) определяется как обратная к интегральной функции нормального распределения (обычно медиану распределения при этом устанавливают равной 5, а стандартное отклонение --- 1, хотя это не единственная возможная установка). Т.е. для процента смертности w пробит-функция равна параметру нормального распределения, интеграл от минус бесконечности до данного значения которого равен w. Зачем весь этот изврат? А потому что зависимость пробит-функции от логарифма концентрации токсиканта линейна. [1,2] Таким образом, остается построить линейную регрессию, определить параметры и посчитать LD50 (с деталями процедуры на примерах можно ознакомиться по ссылкам). Какие доз нужно использовать? Для вменяемой оценки следует захватить диапазон доз вблизи LD50. Как минимум, надо попасть в диапазон от 16% до 84% хотя бы в одном случае.[3] Более подробное обсуждение также представлено в ссылке [3] (доступна через google books). Обычно для подобных экспериментов применяются крысы, мыши, кролики. Подробности их отбора указываются в статьях. На людях такие эксперименты обычно не ставят по этическим причинам, однако иногда можно оценить параметры токсичности, post factum исследуя людей, подвергшихся экспозиции вещества по воле случая или чьему-то умыслу. Ключевое слово --- обычно: в лихие 50-е военные токсикологи вполне себе травили солдат зарином в исследовательских целях. Так, в начале нулевых в Великобритании был затяжной шумный процесс по обвинению Министерства обороны в смерти 20-летнего солдата Рональда Мэддисона в 1953-м году. Подробности искать по запросу "Ronald Maddison sarin", а также в англовики. Просвещенная Европа и доблестные победители, че. Нацистов за такие приколы вешали. К слову сказать, похожим образом ситуация выглядит и для других эффектов. Например, терапевтического. [4] В статье [5], например, методом пробит-регрессии определяется токсичность героина при внутривенном и интрацеребральном введении. А в статье [6] --- ряда органических растворителей. К слову, сам термин LD50 и ряд замечаний по его вычислению были предложены здесь.[7] [1] Kim Vincent, Probit Analysis. (материалы к лекциям) http://userwww.sfsu.edu/efc/classes/bio [2] http://rupest.ru/ppdb/ld50.html [3] Stephan C.E., "Methods for Calculating an LC50", Aquatic Toxicology and Hazard Evaluation, ASTM STP 634, F.L. Mayer and J.L. Hamelink, Eds., American Society for Testing and Materials, 1977, pp. 65--84. [4] http://ru.wikipedia.org/wiki/Кривая_доз [5] Jason G. Umans, Charles E. Inturrisi, Heroin: Analgesia, toxicity and disposition in the mouse, European Journal of Pharmacology, 1982, 85(3–4), pp. 317-323. [6] Bartsch W, Sponer G, Dietmann K, Fuchs G. Acute toxicity of various solvents in the mouse and rat. LD50 of ethanol, diethylacetamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, glycerine, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol 400, 1,2-propanediol and Tween 20. Arzneimittelforschung. 1976;26(8):1581-3. PubMed PMID: 1036956. [7] Trevan, J.W. 1927. The error of determination of toxicity. Proc. Royal Soc. 101B: 483—514 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||