Обзор лекарственных средств

Скажи мне, чем ты лечишься,
И я скажу, когда ты умрёшь
И я скажу, кто ты.

Вдохновлённый комментариями dok_zlo, fiona_el_tor, babyska_ydaff, daya_omsk, dark_soul9, holesika, anest_doc, doc_psy и других товарищей, активно захаживающих в сообществодокторов-убийц doktor_killer, пробую опубликовать новый обзор лекарственных средств.
Меня просили сравнивать антибиотики, препараты для понижения давления и т.д., но сделать это я пока не могу. Во-первых, они дорогие,чтобы их покупать, разглядывать со всех сторон и анализировать. Во-вторых, если, например, ампициллин или амоксициллин я ещё могу кому-нибудь в своей семьескормить, то с другими лекарствами (которые, как вы знаете, обратно в аптеку не принимают) это сделать проблематично. Поэтому сегодняшний мой обзор сновабудет посвящён препаратам безрецептурного отпуска, которые используются для устранения симптомов гриппа и простуды.
Итак, сравниваются 5 порошков для приготовления раствора для орального применения: ТераФлю (Новартис КонсьюмерХелс СА), Ринзасип (Юник Фармасьютикалс Лабораториз), Колдрекс ХотРем (ГлаксоСмитКляйн КонсьюмерХелскер), Негринпин (ООО "Фармтехнология", Республика Беларусь), Фармавекс (ООО "Фармтехнология",Республика Беларусь).

Основные параметры сравнения приведены в таблице.

Сравниваемый параметр	ТераФлю	Ринзасип	Колдрекс ХотРем	Негринпин	Фармавекс
Масса порошка, г	22,1	5,0	5,0	3,0	3,0
Активные компоненты и их масса, мг	Парацетамол 325 Фенилэфрина гидрохлорид 10 Фенирамина малеат 20 Аскорбиновая кислота 50	Парацетамол 750 Фенилэфрина гидрохлорид 10 Фенирамина малеат 20 Кофеин 30	Парацетамол 750 Фенилэфрина гидрохлорид 10 Аскорбиновая кислота 60	Парацетамол 500 Фенирамина малеат 25 Аскорбиновая кислота 220	Парацетамол 300 Декстрометорфана гидробромид 15 Аскорбиновая кислота 165
Вспомогательные вещества	Яблочная кислота Натрия цитрат дигидрат Краситель жёлтый № 6 Краситель жёлтый № 10 Титана диоксид Сахароза Лимонный ароматизатор Кальция фосфат трёхосновный Кислота лимонная безводная	Лимонная кислота Натрия сахаринат Натрия цитрат Сахароза Краситель азорубин Ароматизатор чёрносмородиновый Ароматизатор фруктовый (Тутти Фрутти) Ароматизатор малиновый	Лимонная кислота безводная Натрия сахарин Натрия цитрат Сахароза Ароматизатор Tutti-Frutti Ароматизатор малиновый Ароматизатор чёрносмородиновый Краситель пищевой Hexacol черносмородиновый	Лимонная кислота Аспартам Тартразин Масло лимонное Сахар-рафинад	Лимонная кислота Аспартам Тартразин Масло лимонное Сахар-рафинад
Рекомендованная производителем высшая суточная доза (ВСД), пакетиков	3	4	4	3	4
Применение у детей	С 12 лет	С 15 лет	С 12 лет: 1 пакетик в 6 часов, ВСД - 3 пакетика	С 15 лет	С 6 до 12 по 1/2 пакетику 3-4 раза в сутки
Цена за пакетик, бел. руб. ($)	2200 (0,73)	970 (0,32)	1510 (0,50)	550 (0,18)	590 (0,20)

1) Порошок для приготовления раствора для орального применения с точки зрения фармакокинетики имеет преимущества передтаблетками, так как последним для растворения и высвобождения активно действующего вещества требуется порой продолжительное время.
2) Все анализируемые лекарства в качестве активно действующих веществ содержат, в принципе, одинаковые компоненты.
Парацетамол - жаропонижающее и болеутоляющее. Слабо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, из-за чего, наверное, и не обладаетпобочным действием на слизистую желудка и слабо активен как противовоспалительное средство. Предполагают, что в механизме его действия играет роль ЦНС и/или третья, неизученная форма циклоокисгеназы.
Фенилэфрина гидрохлорид - альфа-адреномиметик, обладает противоотёчным действием, сужая сосуды носа. Отсутствует вотечественных препаратах производства ООО "Фармтехнология".
Фенирамина малеат блокирует гистаминовые и мускариновые рецепторы продолговатого мозга, снижая активность центра чихания. Кроме того, подавляет парасимпатическую стимуляцию сосудов слизистой носа и назальных желез (опосредованную мускариновыми рецепторами), что уменьшает заложенность носа. С другой стороны, фенирамин (как и все антигистаминные препараты первого поколения) блокирует серотониновые и ацетилхолиновыерецепторы в головном мозгу, вызывая, надо сказать, весьма характерный седативный эффект в виде "релаксодрёмы". Фенирамин не содержится в Колдрексе, так чтопри приёме последнего можно водить тачку.
Понятно, что в медицинскую практику фенирамин впервые вошёл как противоаллергическое средство. Не совсем понятно только, зачем противоаллергическое действие указывать в инструкции по применению и что должен уяснить из этого врач или пациент. Во-первых, противоаллергическое действиепорошка от простуды мало кого интересует. Во-вторых, противоотёчный и "противочихательный" эффект фенирамина связан с блокадой Н1-гистаминовыхрецепторов лишь отчасти.
Аскорбиновую кислоту, имеющую при простуде весьма выраженный плацебо-эффект, содержат все препараты заисключением Ринзасипа.
Сочетание указанных действующих веществ признано терапевтически рациональным. Побочные эффекты их также изучены, предсказуемы и обозначеныв инструкциях по применению.
Особняком стоят такие препараты как Ринзасип и Фармавекс.
Фармавекс содержит противокашлевое вещество дeкстрoмeторфан (в виде гидробромида). Молекула этого вещества имеет бензомopфановый скелет, однако пространственное расположение атомов в ней иное, нежели в молекулах типичных oпиoдов (дeкcтpoметорфан является изомером выпускавшегося ранее лeмopана, если кто-то его ещё застал). И хотя все дружно пишут, что дeкcтpoметорфан практически лишён анальгетического эффекта и"aддиктивных" свойств, т.е. не является нapкoтиком, вызывающим привыкание, пусть сказки о его безвредности рассказывают тем, кто описывает в нете своивеселые дeкcтрoмeтoрфaновые "сны". Сколько интересного я узнал об этом лекарстве, пытаясь отыскать его ВРД и ВСД!
Кстати, в Беларуси комбинированные препараты, содержащие более 20 мг дeкcтpoметорфана, отнесены, согласно постановлению Министерстваздравоохранения № 89 от 31 июля 2009 года, к нapкoтическим средствам и пcихoтpoпным веществам, подлежащим государственному контролю.
Ринзасип же содержит кофеин. Если назначение oпиoидных противокашлевых средств при простуде и гриппе бывает показано (при мучительном непродуктивном кашле), то рациональность включения в состав подобных препаратов кофеина (по крайне мере с заявленной целью стимуляции ЦНС) мнекажется сомнительной. Содержащиеся в 1 пакетике 30 мг кофеина в 2-3 раза меньше его средней терапевтической дозы 50-100 мг (в чашке кофе по разным оценкамот 100 до 400 мг), рекомендуемой для повышения психической и физической работоспособности и устранения сонливости. Сможет ли такая низкая доза противостоятьдействию фенирамина? Я когда-то принимал Ринзасип, по-моему, после него, по крайней мере у меня, сонливость всё же развивается.
В инструкции по применению Ринзасипа рациональность включения в состав препарата кофеина обозначена так: "Кофеин обладает стимулирующимвлиянием на ЦНС, что приводит к уменьшению сонливости и к повышению умственной и физической работоспособности". Кто ж спорит-то?Только забавно, что при этом предупреждается о риске при выполнении потенциально опасных действий, "требующих повышенного внимания и скорости психомоторныхреакций". Получается реклама отдельного компонента, а не комбинированного средства. Если бы действительно кофеин устранял действие фенирамина, тогда бы можно было сказать производителям: "Респект и уважуха!"
Для объективности стоит отметить, что есть сообщения об усилении кофеином анальгетического эффекта НПВС. Правда, имеются данные и о том,что он также сильно увеличивает гепатотоксическое действие парцетамола.
3) Теперь о дозах более подробно. Грамотные врач и фармацевт знают не только средние терапевтические дозы и схемы лечения, но такжевысшие разовые (ВРД) и высшие суточные дозы (ВСД). Я не являюсь ни врачом, ни фармацевтом, я - химик, поэтому дозы смотрю в Машковском или ещё где-нибудь.В старых справочниках информация по дозам не всегда актуальна (как в случае парацетамола), о ВРД И ВСД некоторых препаратов информации нетпрактически нигде (как в случае фенирамина). Проверим, насколько соблюдают дозировку производители препаратов.

Лекарственное вещество	ВРД, мг	ВСД, мг	Источник информации (кому сказать спасибо)
Парацетамол	1000	4000	ГРЛС РФ, uncle_doc
Фенирамина малеат	-	210*	Инструкция по применению препарата Avil, superhimik
Кофеин	300	1000	14-е издание Машковского
Фенилэфрина гидрохлорид	30	150	14-е издание Машковского
Декстраметорфана гидробромид	30	120	inka424
Аскорбиновая кислота**	-	70-100	14-е издание Машковского

*Рассчитана исходя из ВСД 3мг/кг/сут и средней массе человека 70 кг.
**Для аскорбиновой кислоты указана суточная потребность.
Долгое время во всех отечественных справочниках, включая 14-е издание Машковского, фигурировали дозы 0,5 г/1,5 г парацетамола в качествеВРД/ВСД соответственно. Однако потом их решено было повысить. Во всех рассматриваемых препаратах новые ВРД и ВСД парацетамола соблюдены. Отмечу только, чтолетальная доза парацетамола, приводящая к поражению печени, при однократном приёме у взрослых составляет 10-15 г (около 150 мг/кг).
При опасности хронического отравления считается, что госпитализация показана при приёме 10 г или 200 мг/кг в течениесуток, 6 г/сут или 150 мг/кг/сут и более в течение 48 часов. Срок лечения парацетамолсодержащими препаратами не должен превышать 5-7 суток.
С дозами фенирамина, фенилэфрина и дeкстpoметорфана всё ОК, а вот ситуация с аскорбинкой выглядит интересной. При употреблениимаксимального количества пакетиков ТераФлю организм получает где-то около суточной дозы аскорбиновой кислоты (в 2,5 раза больше в случае Колдрекса). Всехпереплюнул по этому показателю "флагман" отечественной фарминдустрии. Только одна доза Фармавекса уже содержит больше двойной суточной потребностиаскорбинки. Понятно, что риск получить какую-то бяку в случае 8-кратного превышения суточной потребности аскорбинки (при употреблении ВСД Фармавекса)весьмамал. Просто у меня складывается впечатление, что "Фармтехнология" решила сэкономить на фенилэфрине (который, как я уже говорил, отсутствует в Негринпинеи Фармавексе) и возмещает его аскорбинкой. Как вам такая замена?
4) Теперь о детях. Отрадно, что все производители обращают внимание на особенности применения препаратов у детей. Особенно умилительно выглядит"Фармтехнология", рекомендующая употреблять половину (!) пакетика Фармавекса детям от 6 до 12 лет. Интересно, почему в инструкции не написано, как делитьпорошок на две равные дозы? Или, может, полстакана с готовым раствором надо выпить родителю, для профилактики, а дитёнку отдать остальную? Кстати, этотпроизводитель лоханулся и с названием. На пакетике написано "ФармАвекс" (см. фото), а на сайте "Фармвекс". Сомневаюсь,что мне продали фальсификат. :). Аналогичная ситуация и с "НегриНпином", который на сайте компании оказывается уже "НегриПпином".
Добавлю, что парацетамол интересен в том плане, что, в силу особенностей метаболизма, для детской печени он менее опасен, чем длявзрослой. И вот почему.
Итак, для тех, кто шарит в биохимии или/и фармакологии - рисунок.

Метаболизм парацетамола в печени.

Парацетамол уже имеет гидроксильную группу, способную к конъюгации, так что с большего "пропускает" 1-ую фазуметаболизма и сразу претерпевает 2-ую. Основными её путями являются образование глюкуронидапри связывании с глюкуроновой кислотой и образование сульфата соответственно при сульфировании.Эти метаболиты затем удаляются из организма почками. Однако около 5 % поступающего в организмчеловека парацетамола всё же окисляется в печени с помощью цитохромов P450 (CYP2E1 и CYP3A4) в N-ацетил-п-бензохинонимин. При поступлении в небольших количествах это опасное соединениенейтрализуется глутатионом - универсальным "противоядием" организма.
Если парацетамола принято много (в течение короткого или длительного времени),возникает ситуация, когда ферменты, осуществляющие сульфирование и образование глюкуронида,не в состоянии "переработать" весь парацетамол (говорят, что происходит насыщение этих путейметаболизма). В этом случае опасного N-ацетил-п-бензхинонимина образуется больше. Это в свою очередь достаточно быстроприводит и к истощению запасов глутатиона. Что может "натворить" в организме такой агрессивныйэлектрофил как N-ацетил-п-бензхинонимин, знающие органическую химию должны себе хорошо представлять.Поскольку окисление парацетамола происходит в печени, то гепатоциты и получают удар первыми.
Некроз печени, к сожалению, не лечится. Спасти больного может только пересадка этого жизненно важного органа.Естественно, от совместимого донора, которого надо ещё найти. А без печени человек долго не живёт...
Однако есть и хорошая новость. Хотя повреждённую печень восстановить нельзя, но можно предотвратитьеё повреждение. Особенно эффективно это в первые 8 часов после отравления. В качествепротивоядия используют ацетилцистеин (АЦЦ - тот самый, что выводит мокроту), который в случае отравления можнопринимать как внутрь, так и внутривенно. Полагают, что АЦЦ действует двояко. С одной стороны, онслужит непосредственным источником глутатиона. С другой стороны, АЦЦ способен самостоятельно реагироватьс N-ацетил-п-бензхинонимином.
У детей система цитохромов незрелая, поэтому при приёме парацетамола образование N-ацетил-п-бензхинониминапроисходит в гораздо меньшей степени, и повреждения печени, связанные с острым отравлением парацетамолом,у детей редки. Однако у них, на мой взгляд, выше опасность хронического отравления.
5) Широкий простор для критики открывает состав вспомогательных веществ. В основном их назначение в выше указанных порошках состоит вкоррекции вкуса и запаха. Рекордсменом по включению вспомогаловки стал ТераФлю. Из 22,1 грамма порошка на активно действующие приходится менее 2 % (!!!).При этом у производителя ещё хватает наглости заявлять в инструкции "Можно добавить сахар по вкусу". Это, наверное, чтобы окончательнодобить диабетиков. А нельзя ли УБАВИТЬ сахар по вкусу?! Думаю, теперь вам понятна и рекордная цена этого средства. Однако, справедливостиради, стоит сказать, что ТераФлю бывает очень многих вкусов (лимонный, апельсиновый, с корицей, лесные ягоды) и он, пожалуй, на этот самый вкус лучше другихи не содержит искусственных подсластителей (потому и сахара, наверное, набухали). Колдрекс я ни разу не пробовал, а вот в Ринзасипе мне сладости маловато.На вкус и цвет товарищей, как говорится, нет. С таким девизом отечественный производитель мог вообще не добавлять корригенты в свои порошки. По моемучастному мнению, от них толку - как мёртвому от припарки. Признаюсь, когда я первый раз попробовал какой-то из порошков Фармтехнологии, я хотел им написатьписьмо, что даже если они снизят цену в 2 раза, то их порошки с крайне неприятным вкусом я покупать всё равно не буду. Хотя если обеднею (тьфу-тьфу-тьфу),то буду... :)
Далее про цитраты и яблонаты малаты (соли яблочной кислоты). Мне кажется, что производители (в особенности производители ТераФлюи Ринзасипа) забыли написать в инструкции, что после применения надо обязательно прополоскать рот раствором соды. Дозы кислот зашкаливают. Это чувствуетсяне по вкусу (отчасти замаскированному сахаром), а по характерному скрипу эмали и неприятным ощущениям у тех, кто обладает её повышенной чувствительностью.
Судить о безопасности ароматизаторов мне тяжело, так как идентифицировать их по названиям невозможно. Проще обстоит дело красителями.Краситель жёлтый № 6 (сансет) даёт оранжевый цвет, краситель жёлтый № 10 (хинолиновый жёлтый, Е 104) и тартразин - жёлтый, кармуазин (он же азорубин)- различные оттенки фиолетового. Я самолично работал с сансетом (Е 110), кармуазином (Е 122) и тартразином (Е 102), подкрашивал ими бытовую химию икосметику (как в эстетических, так и в технологических целях). Если говорить общо, то красители могут вызывать аллергические реакции.В Европе продукция, в которой есть Е 110, Е 122 и Е 102 (и некоторые другие), должна содержать предупреждение о возможности таких реакций. Такиепредупреждения в инструкциях по применению описываемых мною препаратов есть. Все найденные мною впорошках красители входят в перечень красителей, допустимых в составе лекарственных средств (Постановление Минздрава РБ от 15.08.2001 г № 56).
Попадают в указанный перечень и используемые производителями подсластители: сахароза, сахаринат натрия и аспартам. Для тех, кто наслышан о якобыканцерогенном действии сахарина и его производных, сообщаю: согласно последним исследованиям, сахарин в этом плане безопасен, о чём более подробно можнопочитать здесь и здесь. Шумиха, которую ранее поднимали, была связана с тем, что сахарин вызывал образование опухолеймочевого пузыря и уротелия у крыс. Это действительно так, но а) происходит при очень высоких дозах, которые нереально употребить человеку за всю свою жизнь;б) механизм образования опухолей связан не с воздействием сахарина на ДНК (он не является мутагеном per se), а с тем, что способствует образованию в мочевомпузыре крыс камешков из-за специфики обмена веществ у данных животных. У человека обмен веществ протекает иначе, поэтому ему такое не грозит.
6) Осталось поговорить о фармэкономике. Несмотря на самую высокую цену, ТераФлю - лидер продаж на белорусском рынке. Думаю, это связано как с активнойрекламой (кстати, возможно затраты на рекламу помимо тьмы вспомогаловки также обусловили такую цену), так и с тем, что он имеет гамму приятных вкусов иароматов. Колдрекс тоже усиленно рекламируется (но в меньшей степени, ещё в меньшей степени - Ринзасип). Он стоит дешевле, но не настолько, насколько этовозможно, учитывая в 4 раза меньшую массу пакетика. Может быть, рекламный фактор в его цене всё же выше. Импортный Ринзасип подешевле. Самую низкую ценуимеют продукты кампании "Фармтехнология". Оно и понятно. Не надо издалека везти, меньше затраты на производство (дешевле рабочая сила), нет активной рекламы.Но также отсутствует фенилэфрин и, возможно, использованы самые дешёвые ароматизаторы.

В сокращённом виде статья также размещена в сообществе doktor_killer (доктора-убийцы) по адресу http://community.livejournal.com/doktor_killer/1069442.html.