Суксилеп – новые показания в лечении эпилепсии

А.С. Петрухин, М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ, Москва



Суксилеп применяется для лечения эпилепсии с 60-х годов прошлого столетия. Традиционно Суксилеп рассматривается как препарат выбора в лечении абсансных приступов в рамках детской абсанс эпилепсии. И, к сожалению, исторически сложилось ложное мнение, что Суксилеп (этосуксимид) имеет узкий спектр эффективности, что незаслуженно ограничивает его применение в эпилептологии. В нашем обзоре на основании личного опыта и данных исследований, проведённых во всем мире, мы постарались показать, что роль Суксилепа в терапии эпилепсии значительно шире.
Суксилеп – химическое название этосуксимид, 2-ethyl-2-methylsuccinimide относится к группе сукцинимидов. Основной механизм действия – влияние на обмен гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к уменьшению пароксизмальных разрядов нейронов, блокаде Са-каналов Т-типа, а также воздействию непосредственно на трансмиттерные механизмы кортикоталамических приступов.
Как было сказано выше Суксилеп наиболее эффективен в отношении типичных абсансов. Типичные абсансы – короткие генерализованные эпилептические приступы, характеризующиеся внезапными началом и завершением. Согласно дефиниции абсансы состоят из двух основных компонентов: клинически отмечается нарушение сознания, которое сопровождается электроэнцефалографическими изменениями в виде генерализованных разрядов комплексов острая-медленная волна, частотой 3 и более герц (J.Jr. Engel, 2001). В многочисленных исследованиях показано, что полное купирование абсансов при применении Суксилепа отмечается в 50 % случаев, в 40–45 % наблюдается значительная их редукция (Browne et al. 1975; Berkovic et al. 1987). Этот тип приступов встречается при идиопатических генерализованных формах эпилепсии. При классической картине детской абсанс эпилепсии (ДАЭ), характеризующейся типичными абсансами с возрастом дебюта около 8 лет и при отсутствии в клинической картине генерализованных судорожных приступов (ГСП), возможна монотерапия Суксилепом (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; S.F. Berkovic, 2005). В большинстве случаев при ДАЭ эффективность этосуксимида отчётливо выше, а переносимость лучше, чем у вальпроатов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При сочетании абсансов в сочетании с ГСП при ДАЭ, Суксилеп применяется только в комбинации с вальпроатами, причём препарат вальпроевой кислоты является базовым, а Суксилеп добавочным (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
При юношеской абсанс эпилепсии (ЮАЭ) дебют абсансов варьирует от 9 до 21 года, в среднем, 12,5 лет. Абсансы при ЮАЭ обычно короче по продолжительности и реже по частоте, чем при ДАЭ. Характерно присоединение ГСП, которые выявляются у 65–90 % пациентов. Юношеская абсанс эпилепсия отличается от ДАЭ большей резистентностью. С учётом наличия в клинической картине генерализованных судорожных приступов базовая терапия осуществляется с препаратов широкого спектра действия, такими как вальпроаты, топирамат, леветирацетам. При резистентных к терапии абсансах хороший эффект отмечается при применении Суксилепа в качестве дополнительного препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; P. Wolf, Y. Inoue, 1984).
Следует отметить, что, несмотря на небольшое количество исследований, посвящённых сравнительной эффективности антиэпилептических препаратов в начальной монотерапии детской и юношеской абсанс эпилепсии, ряд авторов считает, что этосуксимид не уступает по эффекту вальпроатам (T. Glauser et al., 2006). W.M. Burnham предлагает назначать в качестве препарата первого выбора в лечении юношеской абсанс эпилепсии с дебютом с абсансных приступов этосуксимид, так как он легче вальпроатов переносится детьми и женщинами детородного возраста (W.M. Burnham, 1998).
Интерес представляет исследование S. Sato и соавт., которые показали, что этосуксимид и вальпроаты одинаково эффективны в отношении купирования не только абсансов, но и генерализованных пик-волновых разрядов у пациентов с абсансными формами эпилепсии (S. Sato et al., 1982).
В лечении юношеской миоклонической эпилепсии, характеризующейся возрастом дебюта в пубертате, наличием миоклонических приступов, ГСП и абсансов также возможно применение в качестве дополнительной терапии сукцинимидов, к которым относится и Суксилеп (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; D.L. Hurst, 1996).
При других формах идиопатической генерализованной эпилепсии, таких как доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, миоклонически-астатическая эпилепсия, эпилепсия с миоклоническими абсансами отмечена хорошая эффективность этосуксимида в качестве дополнительной терапии (Wolf and Inoue 1984; Wallace 1998; Perucca, 2001). Причём, что важно отметить, речь идёт не только об абсансных приступах, но и эпилептическом миоклонусе.
Эпилепсия с миоклоническими абсансами (ЭМА) имеет отличия от классических абсансных форм эпилепсии. Уровень изменения сознания во время миоклонического абсанса может флюктуировать от полного выключения до умеренного, при котором пациент может продолжать действия. В момент абсансного приступа отмечаются ритмичные миоклонические вздрагивания, захватывающие плечевой пояс, руки, реже нижние конечности. Частота миоклонических абсансов высокая, возможно статусное течение особенно в утренние часы. Прогноз при эпилепсии с миоклоническими абсансами достаточно серьёзен. Купировать приступы удаётся примерно у половины пациентов; в большинстве случаев присутствуют когнитивные нарушения различной степени выраженности. Большинство авторов, изучавших этот синдром, сходятся во мнении, что комбинация вальпроатов и этосуксимида наиболее эффективна в лечении миоклонических абсансов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; M. Bureau, C.A. Tassinari, 2005; S.J. Wallace, 1998). V. Manonmani с соавторами и S.J. Wallace показали хороший эффект комбинации этосуксимида и ламотриджина в терапии ЭМА (V. Manonmani et al, 1994; S.J. Wallace, 1998).
При миоклонически-астатической эпилепсии (синдром Доозе) основными типами приступов являются миоклонические и миоклонически-астатические приступы. Нередко присоединение абсансов и ГСП. Возможно развитие бессудорожного статуса. В половине случаев наблюдаются когнитивные расстройства. По мнению R. Guerrini и соавт., применение этосуксимида в лечении синдрома Доозе может быть весьма эффективным в случаях преобладания в клинической картине эпилептического миоклонуса и абсансов, что согласуется и с нашими данными (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; R. Guerrini et al, 2005).
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, редкая форма идиопатической генерализованной эпилепсии, дебютирующая в первые годы жизни и характеризующаяся миоклоническими приступами и хорошим прогнозом. В большинстве случаев применение вальпроатов позволяет добиться полного купирования приступов. Однако при недостаточном эффекте, выявлении фотосенситивности или присоединения в более позднем возрасте абсансов оправдано применение Суксилепа в качестве второго препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; C. Dravet et al., 2005).
Также хорошо известна роль Суксилепа в лечении тяжёлых форм эпилепсии, которых согласно проекту новой классификации принято относить к эпилептическим энцефалопатиям. Эти формы нередко называют катастрофическими эпилепсиями, так как они нередко приводят к глубокой инвалидизации пациентов. В возникновении выраженных когнитивных и психических нарушений в этой группе эпилепсий играют роль не только частые резистентные к лечению приступы, но и продолженные эпилептиформные разряды на ЭЭГ (J.Jr. Engel;. ILAE, 2001). Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) дебютирует в детском возрасте. Для СЛГ характерны тонические, атонические приступы, атипичные абсансы, ГСП, выраженная диффузная эпилептиформная активность на ЭЭГ в виде медленных комплексов острая-медленная волна. С началом заболевания отмечается задержка психического развития. При доминировании в клинической картине СЛГ резистентных атипичных абсансов и развитии бессудорожного статуса большинство авторов предлагают в качестве препаратов второй линии комбинацию Суксилепа и вальпроатов (А.С. Петрухин, 2000; Ohtsuka et al. 2006; Schmidt and Bourgeois, 2000). Ряд авторов отмечает, что этосуксимид при СЛГ может быть эффективен не только при атипичных абсансах, но и в контроле миоклонических и атонических приступов (C.P. Panayiotopoulos, 2005; O.S. Snead et al., 1987). Доза Суксилепа повышается 1 раз в 3 дня (максимальная доза – 30 мг/кг массы тела в сутки) независимо от дозы вальпроатов (А.С. Петрухин, 2000).
Тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) дебютирует на первом году жизни с продолженных генерализованных или унилатеральных клонических приступов, провоцированных высокой температурой. С ходом заболевания присоединяются миоклонические (фокальные или генерализованные), фокальные моторные приступы, ГСП, атипичные абсансы. Характерна высокая частота приступов, их серийное и статусное течение. Фотосенситивность выявляется в 42 % случаев. Прогноз неблагоприятный: у всех пациентов отмечаются когнитивные нарушения, высокий процент смертности. В лечении миоклонического синдрома, включая статус миоклонических приступов и атипичные абсансы, по мнению С. Dravet, возможно применение этосуксимида добавочным препаратом (C. Dravet et al., 2005).
К.Ю. Мухин с соавт. (2008) сообщил о возможной комбинации вальпроатов и Суксилепа в лечении синдрома Веста в случаях флексорных миоклонических спазмов и преобладания гипсаритмии в затылочных отделах (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
Синдром псевдо-Леннокса характеризуется появлением в детском возрасте полиморфных приступов: фокальных моторных, вторично-генерализованных судорожных, миоклонических приступов, а также атипичных абсансов и негативного миоклонуса. С развитием заболевания у всех пациентов констатируются выраженные когнитивные и речевые расстройства, резко затрудняющие их обучение. Показана высокая эффективность Суксилепа в купировании негативного миоклонуса и атипичных абсансов при этом синдроме (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; H. Oguni H. et al., 1998; Rubboli and Tassinari 2006). По нашему мнению, присоединять Суксилеп к базовым АЭП рекомендуется сразу после неэффективности монотерапии. Суксилеп назначается в дозе 500–1000 мг/сут (20–35 мг/кг/сут) в 3 приёма. Такая комбинация особенно эффективна в отношении псевдогенерализованных приступов (атонические, миоклонические, атипичные абсансы) и продолженной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
В группе эпилептических энцефалопатий особое место занимают формы эпилепсии, объединённые термином когнитивные эпилептиформные дезинтеграции. При этих формах эпилептических приступов может и не быть или они единичные в анамнезе, но за счёт продолженной эпилептиформной активности во сне в клинической картине с ходом заболевания нарастают когнитивные, психические и поведенческие нарушения, которые могут вызывать значительную инвалидизацию пациентов. Наиболее известными формами в этой группе являются синдром Ландау–Клеффнера и эпилепсия с электрическим статусом медленного сна. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (ЭЭСМ) характеризуется наличием как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов в сочетании с выраженными когнитивными нарушениями и ЭЭГ-паттерном продолженной диффузной эпилептиформной активности в период медленного сна, продолжающейся постоянно многие месяцы. Не менее чем у 20 % больных эпилептические приступы отсутствуют как по данным анамнеза, так и при катамнестическом наблюдении (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При синдроме Ландау–Клеффнера на первый план выходят речевые нарушения. В начале заболевания (вне зависимости от дебюта приступов) отмечаются проявления сенсорной афазии с последующим полным прекращением речи. По нашему мнению, Суксилеп при когнитивных эпилептиформных дезинтеграциях может быть препаратом первого выбора (К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008). Показана высокая эффективность Суксилепа в отношении продолженной диффузной эпилептиформной активности во сне (К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008; Li Ming, 1996; C.P. Panayiotopoulos, 2005). В виде монотерапии оправдано назначение Суксилепа в случае отсутствия моторных приступов, при присоединении приступов этосуксимид может назначаться добавочным препаратом к базовой терапии.
Прогрессирующие миоклонус эпилепсии (ПМЭ) относятся к наследственно-дегенеративным заболеваниям ЦНС. При многих из них верифицированы патологические гены, детерминирующие развитие заболевания. В лечении прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусом апробированы многие АЭП без существенного эффекта или с временным улучшением. Однако ряд авторов сообщает о положительном эффекте Суксилепа в отношении негативного миоклонуса, который нередко может сочетаться с миоклоническими приступами при ПМЭ (Oguni et al, 1998; SJ. Wallace, 1998).
Показана эффективность Этосуксимида в качестве добавочного препарата в отношении миоклонических приступов при разных формах эпилепсии, ассоциированных с эпилептическим миоклонусом (Wallace S.J., 1998). S.J. Wallace в своей статье показал, что комбинация вальпроатов и этосуксимида очень эффективна в лечении эпилептического миоклонуса век с абсансами (Wallace SJ., 1998).
Фотосенситивные формы эпилепсии характеризуются провокацией приступов ритмическим светом. Нередко отмечается резистентность к АЭП. Ряд авторов сообщают о хорошем эффекте этосуксимида в лечении генерализованных приступов, особенно абсансов, в рамках фотосенситивных форм эпилепсии (Covanis A. et al, 2004; Jeavons et al., 1975).
При симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации, наряду с «классическими» фокальными приступами, возникают псевдогенерализованные приступы, имеющие кинематические характеристики генерализованных, диффузные иктальные ЭЭГ паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными (Мухин К.Ю. и соавт., 2006). К ним можно отнести атипичные абсансы, атонические, миоклонические приступы (Blume et al, 1985). В нашей работе (Мухин К.Ю. и соавт., 2006) показана высокая эффективность Суксилепа в отношении псевдогенерализованных приступов (исключая тонические) и блокирования частых диффузных разрядов на ЭЭГ.
Имеются сообщения, показывающие высокую эффективность в лечении эпилепсии у детей с хромосомными нарушениями, ассоциированных с эпилепсией. Особо хотелось бы отметить эффективность Суксилепа в лечении эпилепсии у детей с синдромом Ангельмана (СА). Синдром Ангельмана («синдром счастливой куклы», happy puppet syndrome) – хромосомный синдром, ассоциированный с выраженной задержкой психоречевого развития, эпилептическими приступами, а также с особым, «счастливым» поведением больных в сочетании со вспышками смеха. Резистентная эпилепсия развивается в 90 % случаев. При СА у большинства пациентов обнаруживают делецию материнской хромосомы 15q11–13, которая ответственна за синтез генов рецептора аминобутирата А (GABAA). В этой связи исследуется эффективность антиэпилептических препаратов, обладающих GABA-ергическим действием. Хороший эффект этосуксимида показан в отношении атипичных абсансов и миоклонического статуса у пациентов с синдромом Ангельмана (Laan LA, 1996; Sugiura C, 2001). Причём в большинстве случаев удаётся при применении этосуксимида купировать не только абсансные приступы, но и добиться значительной редукции диффузных разрядов на ЭЭГ (Sugiura C, 2001). Отмечается хороший эффект при комбинации вальпроатов и этосуксимида (Viani F et al., 1995). M.L. Silva сообщает о хорошем результате лечения применением этосуксимида пациентов с синдромом Дауна и эпилепсией с дебютом в раннем возрасте (Silva ML et al, 1996). Так, в группе больных, у которых отмечалась трансформация синдрома Веста с появлением миоклонических, атонических приступов и ГСП применение вальпроатов и этосуксимида позволило добиться ремиссии в большинстве случаев (Silva ML et al, 1996).

Таким образом, в нашем обзоре показана высокая эффективность Суксилепа (этосуксимида) в лечении многих форм эпилепсии. Суксилеп эффективен в купировании типичных и атипичных абсансов, миоклонических приступов, негативного миоклонуса, эпилептического миоклонуса век с абсансами, псевдогенерализованных приступов. Перспективны дальнейшие исследования по изучению эффективности Суксилепа при различных эпилептических синдромах.