Alice: Madness Returns в значительной степени отличается от American McGee’s Alice игровым процессом (геймплеем). Его можно разделить на две части — воображаемый, происходящий в Стране чудес, и реальный, происходящий на улицах Лондона. «Реальность» представлена в серых тонах, соответствующих сюжетной обстановке места действия. В ней Алиса не может применять оружие, прыжки и необычные способности, в ней отсутствуют враги Страны чудес, основной целью является раскрытие сюжета, а также разговоры с неигровыми персонажами. Как и в предыдущей игре, Алиса путешествует по линейному маршруту.

Как и в American McGee’s Alice, возможность продолжения игры определяется показателем рассудка, который заменяет очки жизни. В Alice: Madness Returns он представляет собой ветвь с некоторым количеством красных цветков — роз. По мере получения Алисой урона цветки по очереди теряют цвет и исчезают. Урон может причиняться либо врагами, либо в случае прикосновения Алисы к горячим объектам. Восстанавливается данный показатель до максимального количества цветков как автоматически (в начале глав и в некоторых других местах), так и несколькими другими способами, упомянутыми ниже. Данный максимум увеличивается при переходе в следующую главу; также существуют мини-игры, пройдя которые, можно приобрести очередную единицу рассудка.

Противники вместо кристаллов силы воображения, присутствующих в первой игре, оставляют после смерти розы разных размеров и зубы. Зубы используются для улучшения оружия, а розы — для пополнения показателя рассудка. Зубы и розы также можно находить в различных разрушаемых объектах, в изобилии разбросанных по уровням. По мере прохождения игры главная героиня обнаруживает воспоминания разных категорий[10], раскрывающие некоторые сюжетные элементы[11] и напоминающие дневники из BioShock.

При самом малом уровне показателя рассудка у Алисы появляется возможность перейти в состояние Истерии (англ. Hysteria) на ограниченное время[10]. Истерия даёт бонусы к атакам Алисы и возможность получать большее количество роз от убийства врагов, однако поверженные враги в этом режиме не оставляют зубов.

Практически с самого начала игры Алиса может уменьшаться по своему желанию и пользоваться маленькими проходами. В уменьшенном состоянии Алиса имеет способность «Чутьё крошки» (англ. Shrink View), которое «подсвечивает» невидимые в обычном состоянии секреты (в основном, платформы) и подсказки. Также в игре присутствуют Крошечные фиалки (англ. Shrink Violets), внутри которых уменьшенная Алиса может пополнять показатель рассудка.

Алиса может совершать многократные (до 4 раз) прыжки и парить в воздухе. Если героиня падает в пропасть или прикасается к специальным препятствиям, она превращается в стайку синих бабочек, которые улетают в разные стороны и снова соединяются в Алису, возвращаясь к предусмотренному разработчиками для данной игровой ситуации месту. В случае обнуления показателя рассудка возрождение происходит на последней контрольной точке. Алиса может превращаться в бабочек по своей воле, чтобы уворачиваться от атак противников и быстро перемещаться на небольшие расстояния[10].