Потяните за теломеры, и всё как рукой снимет
http://gutta-honey.livejournal.com/100227.html
Современные представления о молекулярных механизмах, отвечающих за депрессию

"Молекулы меланхолии: открытие причин и развития большой депрессии.
В большинстве современных разговоров о биологии депрессии вы уже не услышите о серотонине, норэпинефрине (норадренолине) и дофамине. Представьте 2 нервных клетки разговаривающих друг с другом. Одна – нейрон пресинаптический, говорит другой- постсинаптическому нейрону. Разговор идет при помощи веществ названых выше, нейротрансмиттеров, которые связывают клетки друг с другом химически. Главенствующей гипотезой в биологии депрессии до недавнего времени было положение, то что депрессия вероятно связана исключительно с уровнем нейротрансмиттеров.
О механизме действия антидепрессантов нам известно, что они повышают внутрисинаптическую концентрацию нейротрансмиттеров, в основном блокируя обратный захват этих веществ пресинаптическим нейроном. Нейротрансмиттеры упакованы в маленькие пузырьки, называемые везикулами, после прорыва которых вещество попадает в синаптическую щель. Там нейротрансмиттер присоединяется к рецепторам на постсинаптическом нейроне. Так передается нервный сигнал от клетке к клетке.
После этого, пресинаптический нейрон своего рода всасывает нейротрансмиттер обратно и снова упаковывает его в везикулы, где он находится до следующего случая, когда необходимо будет задействовать клетки для передачи импульса. «Всасывание» происходит благодаря специальному молекулярному механизму, который называется транспортной помпой или насосом.
Многие лекарственные средства направлены на то, чтобы помешать этому насосу обратно забрать нейротрансмиттер. Так, вещества остаются в синапсе более продолжительное время и достигают достаточно высоких концентраций там и это, как сейчас полагают, лечит депрессию. Другими словами, депрессия вероятно связана с тем, что в синапсе мало нейротрансмиттера.
Это и есть превалирующая теория депрессии. Практически каждый препарат-антидепрессант действует таким образом. Однако, факт, что эти препараты работают, не означает, что депрессия происходит именно так, как мы это представляем, исходя из этой модели. Возможно, что мы лечим только часть расстройства.
Эта гипотеза, которая изложена выше, носит название «моноаминной». Все трансмиттеры, о которых в ней идет речь, дофамин, серотонин и норадреналин относятся к химической группе моноаминов. Так какие же проблемы с этой моноаминной гипотезой? Ну, во-первых, это положение, что все, что нужно сделать для лечения депрессии, это повысить уровень нейротрансмиттеров в синапсе. Вы можете однократно дать больному один из препаратов, блокирующих обратный захват моноаминов, прозак, золофт или Паксил и практически немедленно, в течении нескольких часов и даже менее они будут блокировать действие помпы и значительно повысят уровень нейротрансмиттеров от исходного. Однако, люди не чувствуют себя лучше так же быстро, как блокируется обратный захват в нейрональной щели. Это не то, чтобы если принять аспирин. Этим веществам нужно несколько недель, для того, чтобы они начали работать.
Проводилось исследование называемое STAR*D которое было наиболее приближено к реальным условиям. Во время него изучалось использование антидепрессантов в США. Исследователи давали людям, учавствующим в исследовании один из антидепрессантов и те проходили полный курс лечения. Если препарат не помогал, давали другой, затем третий и четвертый. Даже после 4-х адекватных курсов лечения антидепрессантами трети пациентов в исследовании не стало лучше. Почему? Если моноаминная гипотеза верна и дело только в коррекции биохимической ненормальности, каждый должен чувствовать себя хорошо, все то время, пока принимает препарат.
Возможно, это история не полная и существует несколько подтипов депрессии. Может быть 2/3 имели серотониновую или норадреналиновую депрессию, а 1/3 имела совсем другие проблемы. Такие проблемы, на которые эти препараты не нацелены.
Не существует этиологической теории ( т.е той, которая бы объясняла причину) как же происходит дезрегуляция моноаминов в самом начале (т.е. почему их становится мало). Это не проблема для теории, а проблема для медиков использовать препараты, основываясь на теории. Не существует биохимических или других тестов, которые предсказали бы то, как будут лекарства действовать. Было бы замечательно, если бы мы могли развить новую модель депрессии, которая объяснила лучше действие препаратов и дала бы нам в руки определенный инструмент для предсказания, на какой препарат пациент будет отвечать лучше.
Теперь к разговору о новых теориях. Сперва к вопросу о том, как генетика, ранний жизненный опыт и стресс способствуют депрессии. Никого не нужно убеждать, что это именно так. Но почему они действуют таким образом? Что определяет индивидуальную чувствительность к вызванной стрессом депрессии? Если двое подвергаются одному и тому же стрессу; почему у одного из них возникает депрессия, а у другого нет? Как стресс переходит в депрессию? Другими словами, если кто-то бывает подвержен стрессу, как это состояние переходит в депрессию? Здесь подразумевается не только сниженное настроение, но и потеря сна, изменение аппетита, беспокойство и суицидальные мысли. Как стресс может вызвать это?
Связана ли депрессия с нейротоксичностью и уменьшает ли размер гипокамппа? Ведут ли стресс и депрессия к преждевременному клеточному старению, и как следствие, к плохому психическому и физическому здоровью? Может ли депрессия состарить быстрее? Действительно ли антидепрессанты защитят от этого? Могут ли они действительно замедлить старение, защитить от нейротоксичности и предотвратить гипокамппальные повреждения?
Об этом всем пойдет разговор, но давайте начнем с генетической предрасположенности. Существует множество генов, которые возможно вовлечены в процесс развития депрессии. Поговорим только об одном, потому, что в настоящее время он был гораздо больше исследован, чем другие. Давайте вспомним старомодную модель депрессии и момент, когда моноамин, в частности серотонин всасывается обратно в везикулу пресинаптического нейрона помпой. Ген, который кодирует белок в помпе, может быть ответственным за развитие депрессии. Когда мы говорим о генетическом полиморфизме, это означает, что отдельный ген может быть построен по разному. Обычно мы имеем 2 копии гена, одну от матери, другую от отца. Эти копии или аллели могут быть разными. В случае гена серотониновой помпы, аллель может быть коротким или длинным. Тот, который имеете вы может определять вашу чувствительность к стрессу и депрессии.
Кто-то, кто не имеет стрессов всю его или ее жизнь имеют 10 % вероятности заболеть депрессией. Те, кто испытал стресс за всю свою жизнь однократно имеют 12% вероятность депрессивного расстройства. Те, кто испытал 4 или более стрессовых событий имеют 27,5 % вероятность развития заболевания.
Это в среднем. Давайте посмотрим, как это раскрывается в зависимости от вашего генетического багажа. Это достаточно примечательно. Не зависимо от типа аллелей, нет отличия от исходной базисной линии. Если вы не подвергаетесь стрессу, то значит у вас равные шансы на развитие депрессии без разницы, какими аллелями вы обладаете. Это не является истинным генетическим эффектом. Пожалуй, это взаимодействие генов и внешней среды и взаимодействие генов и стресса.
Люди, которые имеют два «длинных» аллеля казалось бы более защищены против депрессии, вызванной стрессом. Они более устойчивы к стрессу и могут иметь более 4-х стрессовых событий в течении жизни. С другой стороны, те, кто имеет 2 «коротких» аллеля, значительно более восприимчивы к депрессогенному эффекту стресса. Эти люди, имея 4 и более стрессовых событий в жизни, имеют 40% вероятность развития депрессии. Ну, а те, кто имеет один «короткий» и один «длинный» аллель находятся по середине в своих шансах приобрести депрессию.
Теперь, от генетики двинемся к эпигенетике. Эпигенетика означает изменение ваших генов под воздействием окружающей среды. Вы не только родились с определенным набором генов, но так же испытали различные события в своей жизни, которым могли повредить ДНК. Что это значит? Недавние исследования показали, что стресс в раннем детском возрасте может запускать те гены, которые могли бы и не быть задействованы в процессе развития. Подобно, как взаимодействие ребенка и матери определенным образом обуславливает и улучшает архитектуру мозга. Неблагоприятные события могут изменить это.
Одна и первых работ показавшая эти закономерности – работа нескольких ученых из университета МакГилла, таких, как Майкл Миней. Они работали с крысами с периода раннего детства, т.н. «окна предрасположенности». Крысы были генетически идентичны. Одну группу крыс поместили к матери, где они получали повышенное внимание от нее и уход. Другая группа была помещена к матери, которая ухаживала за крысятами гораздо в меньшей степени. Потом снова крысята были совмещены. После того, как они достигли взрослого состояния, их протестировали. Крыс временно обездвиживали в соответствующем устройстве. После этого замеряли уровень кортизола ( гормона стресса). Те крысы, которые имели более безразличную мать, долгое время имели в крови повышенный уровень этого вещества. Более того они имели более высокий уровень гормона стресса изначально.
Почему это случилось? Одна теория гласит, что тут причина в рецепторе к кортизолу, который может изменяться под воздействием внешней среды. Технически, существует такая вещь, как метильная группа. Это химическое соединение ( часть молекулы содержащая один атом углерода и 3 атома водорода), которое может ложиться на верхушку гена, кодирующего рецептор к кортизолу. После получения травмы или раннего травматического опыта метильная группа закрывает собой рецептор и он не может нормально функцинировать. И что особенно интересно и важно, эта метильная группа может быть на этом месте потенциально в течении всей жизни животного. Таким образом, то, что случилось ранее, повредило ДНК.
Существуют определенный способы, чтобы убрать эту метильную группу. Но если этих манипуляций не проводить, то такой рецептор будет существовать всю жизнь животного. Как бы такое могло отразиться на человеке?
Может ли патология детства у человека отразиться на развитие патологических состояний в течении дальнейшей жизни? Шкала, по которой мы оцениваем это называется АСЕ шкала или шкала неблагоприятных событий детства ( Adverse Childhood Events). Там несколько категорий. Так по ней может быть высчитан достаточно высокий рейтинг, если дети подвергались эмоциональному, физическому, сексуальному насилию, а так же были свидетелями психических заболеваний, злоупотребления психоактивными веществами среди лиц проживающих с ними или были свидетелями того, как мать подвергается или ей угрожают насилием, а так же если один из членов семьи находился в заключении, или родители жили врозь.
Значения АСЕ шкалы начинаются с 0 и заканчиваются 8 неблагоприятными событиями жизни. Если таких событий в жизни человека не было, то риск развития депрессии составляет 15-20%, если же таких событий было 4 или более, то риск составляет 45-50 %.
Предыдущее наблюдение с крысами очень конгруентно исследованию среди людей, проведенному Хеймом и соавторами. Индивиды с историей ранних детских стрессовых событий, вне зависимости, имели ли они депрессию или нет, имели постоянный высокий уровень кортикотропина, АКТГ ( гормона, который вызывает повышение кортизола в крови). После того, как они были подвергнуты 30 минутному стрессу ( они должны были говорить перед аудиторией, которая не обращала на них внимания и производить достаточно сложные вычисления) в их крови был обнаружен высокий уровень кортизола.
Люди, которые учавствующие в тесте, были подвергнуты стрессу в легкой степени. Люди без истории неблагоприятных событий детства имели высокий уровень АКТГ во время стресса, а затем он возвращался к норме, те же кто имел такие события возвращали свой АКТГ к норме гораздо позже.
Давайте вернемся к кортизолу. Мы говорили о генетике и эпигенетике. Эпигенетика в нашем случае- это неблагоприятные условия в детстве. Давайте теперь поговорим о самом кортизоле. Мозг ( гипоталамус) выделяет субстанцию – кортикотропин-релизинг фактор, который следует в гипофиз, и высвобождает адрено-кортикотропный гормон (АКТГ). Он в свою очередь заставляет надпочечники высвобождать кортизол.
Кортизол очень интересный компонент. Он необходим для жизни. И даже если говорить о его плохих сторонах, он все равно жизненно необходим. Его отрицательные стороны проявляются только тогда, когда он остается на слишком высоком уровне в крови слишком долгое время. В норме подъем этого гормона является знаком для гипофиза и гипоталамуса, что выделение гормонов, усиливающих высвобождение кортизола надо снизить. Соответственно, снижается и уровень кортизола. Но нас тут более интересует, как легко кортизол может проникнуть в мозг и как он может влиять на различные трансмиттеры, о которых мы говорили, серотонин, дофамин, норадреналин, а так же на белки.
В добавок к тому, что кортизол значительно влияет на синтез нейротрансмиттеров, он еще по видимому, обладает нейротоксическим действием. Если уровень кортизола высок в течении длительного времени, он может нарушать связь между нейронами. Вот несколько исследований на крысах, произведенных Робертом Саполским, Станфорд. При исследовании мозга крыс подвергавшихся длительному действию кортизола, были обнаружены обширные участки погибших нейронов в области гипокамппа.
Как данные полученые на крысах возможно перенести на человека? Не существует метода исследования, которое было бы способно показать эффект действия повышенного кортизола в течении всей жизни на размер и состояние гипокамппа и сравнить его с гипокамппом людей страдающих депрессией. Однако существуют свидетельства, что люди страдающие депрессией, имеют гипокампп по размеру меньший, чем люди здоровые.
В настоящее время не существует методов, которые позволили бы получить изображение мозга для подтверждения диагноза депрессии. Имеется в виду, что вы не можете пройти МРТ и попросить радиолога определить по гипокамппу, есть ли депрессия или нет. Различия очень тонкие. Почти всегда гипокампп у депрессивных людей на МРТ выглядит нормальным. Но если вы сравните сотню депрессивных людей, и сотню здоровых, то выйдет, что в среднем гипокампп здоровых превосходит в размерах гипокампп больных на 10-15%. Это может быть вызвано кортизолом, а может быть и нет.
Так, одна теория гласит, что гипокампп уменьшается в размерах из-за кортизола. Другой путь посмотреть на эту проблему- исследования Иветт Шелин. Она задала вопрос, действительно ли гипокампп депрессивных людей меньше гипокамппа здоровых. Она попыталась соотнести размер гипокамппа с длительность заболевания. И она нашла, что искала. Чем больше времени индивид находился в депрессивном состоянии, тем меньше был его гипокампп. Особенно интересно то, что это касалось только того времени, когда депрессия не подвергалась лечению антидепрессантами. Когда же человек подвергался лечению, то гипокампп не уменьшался. Только нелеченная депрессия сопроваждается потерей объема гипокамппа.
Тут стоит отметить что-то важное. Большинство людей, пациентов и членов их семей, могут сказать: « Ну, значит вы хотите сказать, что следует принимать эти лекарства. Прозак или Паксил, или что еще, годы, а может быть и всю жизнь. Как я узнаю, что происходит с моим мозгом, если я пью эти препараты?» Ответ состоит в том, что на самом деле мы не знаем, что происходит с мозгом на самом деле. Не существует убедительных исследований, которые проследили бы людей принимающих препараты в течении многих лет. Однако, если говорить, о том, какой вред наносит мозгу не леченная депрессия, то можно предположить что вред от нее для мозга значительно больший.
Теперь давайте отвлечемся от кортизола и обратим внимание на вещество фактор роста мозга (BDNE). Существуют исследования, проведенные Роном Даманом с соавторами, которые показывают, что под воздействием стресса нервные клетки сокращают количество нервных отростков и сами несколько уменьшаются в размере. Если кортизол продолжает оставаться на одном и том же высоком уровне, нейрон может погибнуть. Вместе с этим, под воздействием стресса и повышенного кортизола уменьшается выработка и BDNE, вещества, которое обеспечивает « починку» мелких повреждений нейронов. Он же может дать команду стволовым клеткам, которые находятся в гипокамппе, расти. Это происходит во взрослом мозге, который не может регенирировать. Однако в гипокамппе эти стволовые клетки могут превращаться в нейроны. BDNF дает сигнал этим клетканм начать превращение и заместить собой погибшие нейроны. Интересно, а антидепрессанты которые известны человеку, способны увеличивать уровень BDNF? Исследования на крысах показали, что все лекарства различных классов, работающих с депрессией увеличивают нейрогенез, повышая концентрацию BDNF.
Как эти закономерности работают на людях? Исследования Чен с коллегами показали, на паталогоанатомическом материале, что лица получавшие лечение антидепрессантами имели гораздо больший уровень BDNF, чем те, у кого депрессия была не леченной.
Достать ткань гипокамппа для замерения уровня этого вещества сложно. Гораздо легче взять кровь. Более 20 исследований подтвердили, что уровень BDNF в крови у лиц с не леченой депрессией гораздо ниже чем у здоровых. Многие другие исследования, но не все, обнаружили, что после лечения антидепрессантами уровень этого компонента поднимается. Однако вовсе не означает, что низкий уровень BDNF вызывает депрессию. Кажется просто более вероятным, что этот действие антидепрессантов опосредовано именно этим веществом.
Для тех, кто предпочитает немедикаментозные методы борьбы с депрессией будет интересно узнать, что одно из исследований показало, что физические упражнения поднимают BDNF гораздо в большей степени, чем антидепрессанты. А комбинация антидепрессантов с физическими упражнениями дает значительно лучшие результаты, чем методы по отдельности.
И последняя часть разговора о теломерах (концевых участках хромосом). Ганс Селье писал несколько десятилетий назад, что каждый стресс оставляет неизгладимый шрам и организм расплачивается за свое выживание после стресса становясь немного старее. Стресс действительно нас старит. Долгое время предполагалось, что так и есть, однако не было значимых данных, что это так и есть. Известно, что лица с депрессивными расстройствами имеют значительно больший уровень ранней смертности, чем люди у которых нет депрессии. И чем больше депрессивных симптомов, тем смертность выше. Более того, у людей с депрессией в 1,8 раз чаще возникает инфаркты, чем у «недепрессивных», а так же ИБС, инсульт, сердечная недостаточность и т.п. Но не рак, как указано в данном исследовании.
Что это значит? Почему депрессивные люди заболевают, и заболевают гораздо сильнее? Да, существуют такие факторы в этом исследовании, как невозможность ухаживать за собой, пропуск в приеме препаратов, отказы от обращения к врачу, курение, низкая физическая активность. Даже если эти факторы отсутствуют, то положение остается прежним. Почему эти люди имеют больший процент болезней связанных с возрастом? Давайте обратимся к ДНК, а точнее к теломерам, которые возможно вовлечены в этот процесс.
Длина теломер на прямую связана с длительностью жизни. Если мы имеем более длинные теломеры, то живем дольше. Люди страдающие депрессией, имеют более короткие теломеры. Возможно что-то в депрессии ассоциируется с укорочением теломер. Возможно это и есть объяснение ранней смерти и высокой заболеваемости.
Это плохая новость.
Потенциально хорошая новость, что возможно это обратимо. Возможно, что в будущем теломеры депрессивных людей можно будет удлинить.
Таким образом, суммируя новые теории относительно депрессии, можно сказать, что они концентрируются вокруг индивидуальной восприимчивости и действия стресса. Определение новых механизмов важно для развития терапии данного расстройства и исследования последних 30 лет дали нам новые области поиска."
NARSAD Research, vol 2, issue 2, spring 2009 p 2-11.


zh3l