Терапевтически резистентные депрессивные состояния - одна из наиболее часто встречающихся проблем в клинической практике. Современные клинические исследования демонстрируют, что лимит эффективности антидепрессивной монотерапии ограничен и не превышает 70% (J.Amsterdam, M.Hornig-Rohan, 1996). Таким образом, считается, что около 30% больных большой депрессией не поддаются лечению одним антидепрессантом, назначенным в адекватной дозе на период, достаточный для получения лечебного эффекта. (P.Cowen, 1998). По другим данным, только от 40 до 50% депрессивных пациентов, получающих терапию антидепрессантами, остаются на этой терапии и чувствительны к ней спустя 4-6 нед лечения (A.Nierenberg, 1990; M.Thase, A.Rush, 1995). Кроме того, в некоторых работах утверждается, что до 60% пациентов не достигают полной редукции депрессивной симптоматики в течение антидепрессивной терапии (M.Fava, 2003), а у 20% больных депрессивные симптомы сохраняются спустя 2 года приема терапии (M.Keller, P.Lavory, G.Klerman и соавт., 1984). Различия в оценке регистрации терапевтической резистентности, вероятнее всего, связаны с отсутствием единого подхода к диагностике этого состояния.
   В подавляющем большинстве контролируемых клинических исследований оценка терапевтической чувствительности проводится на основании данных редукции психометрических шкал. Терапия антидепрессантами является успешной в тех случаях, когда в течение первых    4 нед лечения происходит редукция тяжести симптомов от 40 до 50% (R.Prien, L.Curpenter, D.Kupfer, 1991). Но ремиссию можно регистрировать тогда, когда суммарный рейтинг, например при использовании шкалы депрессии Гамильтона, не превышает 5 баллов (R.Prien, L.Carpenter, D.Kupfer, 1991). При этом важной является оценка социального функционирования пациента, которое в процессе терапии должно возвратиться к доболезненному уровню (D.Bakish, 2001).
   Таким образом, в практике пациенты с остаточной депрессивной симптоматикой, следовательно, с затяжным течением депрессии и терапевтической резистентностью встречаются значительно чаще, чем в клинических исследованиях, и нуждаются в дополнительных лечебных воздействиях. Современные подходы к лечению терапевтически резистентных депрессивных состояний весьма разнообразны, что, вероятно, связано с клинической и биохимической гетерогенностью этих психопатологических нарушений.
   Одна из тактик ведения этой группы больных - наслоение нейролептиков на применяемый антидепрессант. Возможность использовать традиционные нейролептики чаще всего оценивается как ограниченная. Это связывают как с возможностью развития экстрапирамидных нарушений (D.Casey, 1993; D.Jeste, M.Caligiuri, 1993), так и с вероятностью депрессиогенной активности этих препаратов (M.Robertson, M.Trimble, 1982). Интерес представляет применение атипичных нейролептиков для оптимизации терапии резистентных депрессий. Для использования этой комбинации имеются следующие предпосылки:
   • антидепрессивная активность атипичных нейролептиков, обнаруженная при лечении больных шизофренией (G.Tollefson и соавт., 1994; Р.Я.Вовин, Г.Э.Мазо, М.В.Иванов и соавт., 2000);
   • успешное использование атипичных нейролептиков для терапии обсессивно-фобических (M.Atmaca, M.Kuloglu, 2002; G.Maina, U.Albert, S.Ziero, F.Bogetto, 2003) и сенесто-ипохондрических нарушений (А.В.Бурлаков, 2003), которые в ряде случаев определяют неадекватную терапевтическую чувствительность депрессий.
   Целью данной работы было изучение возможности оптимизации терапии резистентных депрессивных больных путем наслоения на проводимую антидепрессивную терапию антипсихотиков. 

Материалы и методы
   Проведен анализ фрагмента базы данных терапии пациентов с депрессивными нарушениями, проходивших лечение в отделении биологической терапии психически больных. Согласно цели исследования в базе данных были отобраны пациенты, диагностированные в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (МКБ-10), получавшие в течение 4 нед терапию адекватными дозами одним из селективных серотонинергических антидепрессантов и вошедшие в группу нонреспондеров (снижение рейтинга по шкале депрессии Гамильтона менее 50%). Таким образом, все отобранные пациенты соответствовали первой стадии терапевтической резистентности (M.Thase, A.Rush, 1997). В дальнейшем все пациенты в зависимости от применяемой терапии были разделены на 3 группы:
   • группа 1 (n=32) - селективные серотонинергические антидепрессанты + традиционные нейролептики (трифтазин в дозах от 5 до 20 мг/сут, средняя доза 16,7 мг/сут);
   • группа 2 (n=28) - селективные серотонинергические антидепрессанты + сероквель (50-400 мг/сут, средняя доза 266,7 мг/сут);
   • группа 3 (21 пациент) - наслоение на селективные серотонинергические антидепрессанты рисперидона   (2-4 мг/сут, средняя доза 3,6 мг/сут).
   Анализ эффективности наслоения различных антипсихотиков на селективные серотонинергические антидепрессанты проводили на основании психометрических данных. Была использована шкала депрессии Гамильтона (HDRS-17) и основные ее подшкалы.   

Результаты
   Учитывая, что данное сравнительное исследование не является рандомизированным, а представляет ретроспективный анализ данных, полученный при терапии пациентов, проведен анализ сопоставимости изучаемых групп по основным показателям (см. таблицу).
   В группу 1 включены 13 мужчин и 19 женщин, в группу 2 - 11 мужчин и 17 женщин, в группу 3 - 6 мужчин и 15 женщин. Средний возраст пациентов группы 1 - 36,8±7,2 года, второй - 41,2±6,3 года, третьей - 39,2±4,2 года. Таким образом, во всех группах преобладали пациенты среднего возраста.
   Сравнение данных шкалы депрессии Гамильтона демонстрирует сопоставимость выраженности депрессивных проявлений в изучаемых группах. Во всех трех группах преобладали пациенты с невротической и субпсихотической депрессией.
   В альтернативных терапевтических группах преобладали пациенты с доминирующей тревожно-депрессивной структурой патологических нарушений. Наибольшие различия зарегистрированы по числу пациентов с апатоанергической структурой депрессивной фазы, которые в большинстве получали терапию селективными серотонинергическими антидепрессантами в сочетании с рисперидоном.
   Пациенты со сложными депрессивными структурами с присутствием дополнительной коморбидной симптоматики преобладали в группах тех больных, в которых лечение проводили наслоением на селективные серотонинергические антидепрессанты атипичных антипсихотиков (сероквеля - 60%, рисперидона - 57,2%). В группе 2 чаще регистрировали пациентов с сенесто-ипохондрической коморбидной симптоматикой, в группе 3 - с обсессивными нарушениями.
   Оценка по шкале депрессии Гамильтона показала, что в течение 4 нед терапии снижение рейтинга на 50% от исходного уровня произошло у 20 (62,5%) больных группы 1, 21 (75%) пациента группы 2 и 13 (61,9%) пациентов группы 3. Таким образом, в целом полученные данные позволяют рассматривать наслоение на антидепрессанты антипсихотиков как эффективный метод оптимизации терапии больных, резистентных к монотерапии антидепрессантами.
   При рассмотрении редукции рейтинга по шкале депрессии Гамильтона (см. рисунок) зарегистрированы особенности действия различных терапевтических подходов, которые отличались активностью терапевтических схем к различным составляющим депрессивного аффекта, оцениваемым по подшкалам шкалы депрессии Гамильтона.
   При наслаивании на селективные серотонинергические антидепрессанты сероквеля отмечено более выраженное влияние по сравнению с альтернативными терапевтическими воздействиями (p<0,05) на меланхолическую симптоматику (58% против 29% при наслаивании трифтазина и 31% - рисперидона).
   Все три изучаемые терапевтические схемы продемонстрировали высокую эффективность в купировании проявлений тревоги. При наслоении на проводимую терапию трифтазина уровень тревоги уменьшился на 76,2%, рисперидона - 74%. Использование сероквеля было несколько менее результативно (62%), но различия не были статистически достоверны.
   По влиянию на идеаторные депрессивные нарушения явный приоритет (p<0,05) был зарегистрирован в группе 2. При сочетанном использовании селективных серотонинергических антидепрессантов и сероквеля уменьшение выраженности этой симптоматики произошло на 79%. Хорошие результаты были получены и в группе 3. При добавлении к терапии рисперидона снижение рейтинга по соответствующей подшкале HDRS составило 56%, трифтазина - 49%.

Клинические характеристики пациентов, получавших различные виды комбинированной терапии

Сравнительный анализ спектра психотропной активности использованных терапевтических подходов (по снижению соответствующих подшкал Гамильтона).

   Использование комбинированной антидепрессивной терапии с трифтазином значимо снижало проявления инсомнии.
   У пациентов группы 3 зарегистрирована выраженная динамика по влиянию на заторможенность. Снижение выраженности по соответствующей подшкале HDRS-17 составило 52% и имело статистически достоверные отличия от альтернативных терапевтических подходов.
   При анализе эффективности использования тактики наслоения антипсихотиков при различных базовых депрессивных структурах в трех группах получены сравнимые результаты. Интерес представляют данные по влиянию традиционного нейролептика и атипичных антипсихотиков на коморбидные депрессивные включения. При добавлении к терапии трифтазина положительный эффект в этой группе пациентов был зарегистрирован в 28,6% случаев. При использовании атипичных антипсихотиков эффективность у пациентов с коморбидными нарушениями была существенно выше: при сочетании с сероквелем 58,8%, рисперидоном 50%.   

Обсуждение
   В проведенной работе анализировали пациентов, у которых проведен и оказался малоэффективным один полноценный курс терапии антидепрессантами. Согласно классификации стадий резистентности M.Thase, A.Rush (1997 г.), неэффективность одного курса терапии уже можно расценивать как первую стадию терапевтической резистентности. При регистрации недостаточной эффективности выбранного антидепрессанта целесообразным является использование тактики наслоения дополнительного препарата (P.Cowen, 1998).
   В источниках литературы имеются указания на целесообразность применения антипсихотиков для потенцирования антидепрессивной активности. Целесообразность такого подхода объясняют как высокой эффективностью, так и быстротой терапевтического эффекта (R.Shelton, G.Tollefson, M.Tohen и соавт., 2001; A.Bogan, L.Koran, H.Chuong, и соавт., 2005). Более высокую терапевтическую активность комбинированного лечения отчасти можно объяснить интенсивным воздействием на различные патогенетические звенья депрессивных расстройств, а также широтой влияния на нейробиохимические процессы, обусловленные индивидуальным действием каждого из применяемых препаратов. В ходе проведенной работы выяснилось, что скорость наступления терапевтического эффекта связана в первую очередь с высокой анксиолитической активностью используемой комбинации, а также с влиянием на идеаторные депрессивные нарушения.
   Наряду с клиническими предпосылками эффективности комбинации селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков можно выделить и теоретическую целесообразность совместного использования данных препаратов при терапии депрессий, резистентных к изолированному использованию антидепрессантов. При изучении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) как на животных, так и при их применении в клинической практике показана их способность редуцировать симптомы и соматической, и психической тревоги (Г.Э.Мазо, Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, 2003; S.Ball, A.Kuhn, D.Wall и соавт., 2005; D.Sheehan, D.Burnham, M.Iyengar и соавт., 2005). В литературе описаны работы, в которых замечено, что СИОЗС в первую очередь влияют на проявления тревоги, в то время как существенных изменений в интенсивности
   положительных эмоций эти препараты не вызывают
   (H.Van Praag, R.Kahn, G.Asnis и соавт., 1987; B.Knutson, O.Wolkowitz, S.Cole и соавт., 1997) и оказывают недостаточное влияние в процессе терапии на повышение энергетического потенциала (J.Bodkin, R.Lasser, J.Wines и соавт., 1997). Кроме того, некоторые авторы не исключают, что СИОЗС в процессе терапии могут усугублять ангедонию (R.Shelton, A.Tomarken, 2001). Такие клинические преобразования в ходе терапии СИОЗС некоторые авторы связывают с "эмоциональными ограничениями", вызываемыми этими препаратами, т.е. с вероятным подавлением как положительных, так и отрицательных эмоций (D.Zaid, R.Depue, 2001). Подавление и положительных, и отрицательных эмоций серотонином объясняет "уплощенность" настроения, которая может возникать у некоторых пациентов, принимающих СИОЗС.
   Имеются данные, позволяющие предположить зависимость повышения настроения и активности в процессе лечения от активности катехоламиновой системы, особенно от обмена дофамина (R.Depue, P.Collins, 1999; П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, Ш.К.Мещеров, 2002). Интерес представляют работы, демонстрирующие задействованность дофаминовых механизмов в патогенезе рефрактерных депрессивных состояний (G.Lambert, M.Johansson, H.Agren и соавт., 2000).
   На основании приведенных данных можно ожидать, что фармакологические препараты, влияющие на дофаминергическую систему, в большей степени будут воздействовать на ангедонию и повышение активности. Кроме того, есть клинические данные, позволяющие говорить об антидепрессивной активности антипсихотиков. Эти данные позволяют сделать вывод, что серотонин более важен для подавления реакции страха и тревоги, тогда как дофамин более тесно связан с ангедонией или, конкретнее, с низкой мотивацией (R.Shelton, A.Tomarken, 2001).
   Как известно, атипичные антипсихотики в отличие от традиционных нейролептиков в большей степени блокируют серотониновые 5НТ₂-рецепторы, чем дофаминовые D₂-рецепторы, что дало основание считать их серотонин-дофаминовыми антагонистами (W.Carpenter, 1995; P.Murray и соавт., 1997). Согласно данным, приведенным В.Rouse (1992), G.Tollefson (1996), В.Е.Голимбет и соавт. (2000), развитие симптоматики в виде снижения аффективно-побудительной сферы связано как с недостаточностью дофаминовых структур, так и с нарушением метаболизма серотонинергических рецепторов типа 2. Исследователи полагают, что серотониновая система, как и холинергическая, находится в состоянии баланса с дофаминергической и оказывает на нее модулирующее влияние, но в отличие от холинергической системы это взаимодействие преимущественно происходит на уровне корковых отделов мозга.   

Выводы
   Приведенные теоретические данные являются предпосылками, опираясь на которые можно объяснить эффективность использования комбинации селективных серотонинергических антидепрессантов и нейролептиков. Наслаивание на антидепрессивную терапию традиционных нейролептиков было менее результативно и сопряжено с большим количеством побочных эффектов, чем в случаях использования атипичных антипсихотиков. Эти данные согласуются с большинством исследований.
   Необходимо отметить, что во многих опубликованных в последние годы работах, посвященных данной тематике, авторы направляют свое внимание на общую эффективность и переносимость различных терапевтических схем. Отличие представленного исследования - проведение анализа спектра психотропной активности изучаемых комбинированных лечебных подходов. В случаях использования наслоения на селективные серотонинергические антидепрессанты традиционного нейролептика трифтазина отмечена селективная активность к отдельным составляющим депрессивного аффекта. Это касалось в первую очередь влияния терапевтической схемы на проявления тревоги и нарушений сна. Причем тревога максимально редуцировалась при использовании именно этого терапевтического воздействия. Проявления заторможенности и собственно меланхолические нарушения не поддаются лечению данной терапевтической схемой. Наслоение атипичных антипсихотиков ведет к более гармоничному влиянию на все составляющие депрессивного психопатологического пространства, включая и идеаторные нарушения. Сочетанным влиянием на проявления тревоги и идеаторную составляющую депрессивного аффекта, вероятно, можно объяснить высокую эффективность данного терапевтического подхода при терапии депрессий с коморбидными включениями. При этом по влиянию на собственно меланхолические проявления лучшие результаты получены при сочетанном использовании селективных серотонинергических антидепрессантов и сероквеля.