| Регуляторные Т-клетки как возможное лечение "от всего". ;) |
[Apr. 20th, 2009|10:52 am] |
Хотела я написать санпросветовский пост, но погуглив, наткнулась на очень хороший переведенный обзор как раз на эту тему, написанный интересно, с картинками, и как раз на научно-популярном уровне. Вот он, рекомендую прочитать.
http://www.cbio.ru/modules/news/article.php?storyid=2619
Суть тезисно:
Ррегуляторные Т клетки (Треги) играют важную роль в иммунном ответе, предотвращая развитие нежелательного воспаления. Показана важная (а иногда и ключевая) роль Трегов
- при аутоиммунных заболеваниях (Сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона и так далее)
- при аллергических заболеваниях (атопический дерматит, бронхиальная астма и тп)
- при восстановлении поврежденного органа: мозг после инсульта, сердце после инфаркта и другие состояния
- при отторжении пересаженного органа.
Все эти ситуации станут излечимы, если удастся простимулировать Треги, сделав их более активными и/или сделав их больше по количеству разными способами. На мышиных моделях все это работает на ура: навсегда приживляются пересаженные органы, причем даже пересаженные специально от тех доноров, которые вообще не подходят для пересадки, и в норме вызывают острое отторжение на 2-3 день. Излечиваются аутоиммунные и аллергические болячки, полностью и навсегда. Инсульты и инфаркты проходят без последствий, ну и так далее.
Есть состояния, при которых нам нужно наоборот, вывести Треги из строя, уменьшить их активность. Прежде всего, это злокачественные опухоли. Когда развивается рак, Треги, будучи уверенными, что это обычные клетки организма, встают на защиту опухоли и давят любые попытки других клеток иммунной системы разделаться с опухолевыми клетками. Также при некоторых хронических инфекционных заболеваниях, таких как лейшманиоз, Треги "обманываются" паразитом либо микробом, и препятствуют попыткам остальных иммунных клеток его уничтожить.
И опять же, на мышиных моделях научились воздействовать на Треги, вызывая уничтожение и опухолей, и паразитов, и некоторых инфекций.
Необходимая для понимания нудятина (немного)
Система инвитро (то есть вне организма), позволяющая изучать действия Трегов и разрабатывать разные способы воздействия на них, состоит из трех основных элементов: сами Треги, Т-эффекторы (Тэф) и антиген-презентирующие клетки (АПС). Происходит это так: смешиваем все три типа клеток вместе и стимулируем их, создавая якобы сигнал о том, что они все попали в место воспаления. АПС тут же начинают взаимодействовать с Тэф, стимулировать их и давать нужные сигналы для перехода в активное состояние. Тэф активируются и начинают производить всякие сигнальные молекулы (эй, все сюда, тут воспаление!!), стимулирующие молекулы (да, это воспаление, а не ошибка, работаем, работаем!!), и одновременно начинают делиться, чтоб победить неведомого врага количеством. Без Трегов в этой системе все на 2-3 день приходит в крайне активное состояние, и Тэф там становится дофига. При добавлении Трегов в эту смесь Тэф и АПС все эти процессы затормаживаются или даже останавливаются, и чем больше Трегов мы добавили, тем менее активно Тэф могут работать. Они перестают делиться, а из жидкости вокруг клеток пропадают и стимулирующие, и сигнальные молекулы. Если смешать Треги только с АПС, то тоже видны изменения: АПС теряют способность стимулировать Тэф. Аналогичный процесс происходит и в организме, то есть инвиво.
(конец необходимой нудятины)
**
Так в чем же дело, если на мышах так все круто, то почему у человека это все пока что не лечится? Ну работа в этом направлении идет, и активнейшая, но по сути прорыва никакого пока что нет. Потому что есть целая куча проблем.
1. Во-первых, иммунная система мыши аналогична человеческой и очень к ней близка, но все равно есть отличия. И в случае Трегов отличия эти выглядят довольно существенными. Во-первых, мышиные Треги и человеческие Треги по-разному отвечают на некоторые виды стимуляции. Во-вторых, если мышиным Тэфф ввести искусственно одну единственную вещь: работающий ключевой фактор Трегов (он назыавется FOXP3), то мышиные Тэфф превращаются в настоящие Треги со всеми нужными функциями, о чем написано в обзоре. Но если то же самое проделать с человеческими Тэф, то такого эффекта нет.
2. Во-вторых, Тэф мыши и человека тоже разные. У них есть одни и те же характерные молекулы (маркеры), их поведение аналогично и так далее, но почему-то мышиные клетки как ни стимулируй, они не становятся внешне похожими на Треги. А вот человеческие Тэф при определенных условиях вдруг видоизменяются и становятся похожи на Треги по разным маркерам. После такого уже черт ногу сломит, так кем же они стали? Они теперь Треги? Или Тэфф? Они подавляют иммунный ответ? Или по-прежнему стимулируют? И вообще, что все это за фигня? Попытки разобраться дают самые противоположные ответы. Напрашивается вывод о том, что в случае человека мы до сих пор не знаем самой главной ключевой молекулы (маркера) Трегов, которая позволит разобраться, где ж настоящие Треги и где Тэф, временно похожие на них. В связи с этим некоторые ученые (превед, Леш) вообще не уверены в том, что в человеческой иммунной системе по-настоящему существует этот особый тип клеток, Треги. Они считают что Треги это лишь состояние Тэфф, которое получается при нужных условиях.
Но для практических целей это не особо важно: превращаем мы Тэфф в состояние "Треги", или стимулируем настоящие Треги, которые никогда не были и не будут Тэфф, главное, чтоб это все работало б.
3. В третьих, самая главная проблема. Мы до сих пор не знаем, как Треги работают. То есть предположений куча, теорий множество, но точно действительно не известно. Кто-то говорит, что Треги просто поедают и разрушают все сигнальные и стимулирующие молекулы Тэффекторов и показывают это в опытах. Но тогда почему если ввести кучу этих молекул в лунку извне, как будто Треги не смогли их сожрать, ничего не меняется? Не катит. Кто-то говорит, что Треги видоизменяют АПС, и бедные АПС после этого изменения уже не могут стимулировать Тэфф, и показывают это в опытах. Но тогда почему, если вместо АПС ввести крохотные пластиковые шарики, покрытые теми же стимулирующими молекулами, то Треги все равно гасят активность Тэфф? Тоже не катит.
***
То есть по сути, мы знаем про Треги, что они есть (в виде отдельных клеток или в виде временного состояния других клеток, ок, плевать), знаем, что они работают, умеем с помощью разных способов изменять их активность и лечить тем самым кучу заболеваний у мышей, но понятия не имеем, как именно Треги работают и насколько отличия с мышами в этом случае серьезны. То есть вообще, не провалится ли вся эта затея на человеке? Ведь видоизменять активность Трегов, не зная, чем по сути эта активность является, значит натворить неведомо чего в человеческом организме. Значит, для начала нам нужно понять механизм действия Трегов, какие в нем ключевые элементы.
Задача это очень сложная, ессно, иначе б ее давно решили. Один из методов ее решения: создание клеток-мутантов и мышек-мутантов. Делается это так: мы предполагаем, что белок А очень важен для функции Трегов. Мы выключаем (нокаутируем) ген, кодирующий этот белок, и создаем мышку, у которой белка А больше нет (тут тоже много способов и всякого, но это на отдельный пост). Ну вот, теперь с помощью этой мышки мы можем понять, как важен белок А. Смотрим, какие у этой мышки-мутанта Треги, Тэфф, АПС, как они работают и так далее. Допустим, убрав белок А, мы видим, что Треги стали слабыми. Ага. Но мы знаем, что белок А участвует в двух разных клеточных процессах: номер раз и номер два. Какой из них ключевой? Делаем новых мутантов. Теперь у них белок А на месте, но у одного мутанта поломан белок Б из первого процесса, а у второго - белок В из второго процесса. Какие теперь у них Треги, Тэфф, АПС? Ну и так далее. По сути, это крайне трудоемкий и долгий поиск почти вслепую. С кучей осложнений по пути, так как в живой клетке редко бывает, что один белок делает ровно одну функцию. И редко бывает, чтоб одну функцию делал бы ровно один, уникальнейший белок. Ну вот этими поисками заняты кучи лаб по всему миру, нашли чего-то - публикуют статью.
Но и тут есть опасный подводный камень: ну найдем мы, что вот такой процесс с такими белками адски ключевой. Так он ключевой для мыши, а как насчет человека? Никто не даст нам создать человечков-мутантов. Можно создать мутантов из человеческих клеток, но настоящие клетки, взятые из организма, довольно быстро просекают, что они в пробирке, и дохнут путем самоубийства. Можно это обойти, превратив клетки в опухолевые, им пофиг где расти, только еды накладывай. Но кто сказал, что опухолево-измененные клетки будут аналогичны по функциям настоящим? Может будут, а может и нет.
***
Ну и вот чего я как раз и сделала в последнем пилотном опыте: я смешала человеческие, настоящие Треги, с мышиными Тэфф и АПС. И оказалось, что человеческие Треги давят активность мышиных товарищей, несмотря на то, что это разные виды. А это значит, что:
1. Как минимум, механизм действия Трегов не завязан ни на что видоспецифическое, чего есть у мышей и нет у человека или наоборот. Это прекрасно, значит мы можем выкинуть из рассмотрения все строго видоспецифические белки. Это сужает круг поисков. Это адски круто.
2. Теперь мы можем добавлять в эту систему разные вещества, предположительно изменяющие функцию Трегов, не опасаясь, что на самом деле мы меняем вовсе даже не Треги, а Тэфф и/или АПС, что было постоянной головной болью в обычной системе. Почему? Потому что эти вещества мы можем подавать "в упаковке" из видоспецифичных человеческих белков, и развернуть эту "упаковку", получив свою посылку, смогут только человеческие клетки, человеческие Треги. Это более чем круто.
Также мы можем блокировать всякие сигнальные молекулы на поверхности либо только Трегов, либо только Тэфф/АПС, потому что есть видоспецифичные белки-блокаторы. В системе, где все три типа клеток от одного вида, это сделать было невозможно: если уж блокируешь, так на всех клетках махом, и фиг потом разберешь, блокада на каком именно типе клеток оказалась критичной. Это просто поле непаханное, и это никто пока что не делал.
3. Теперь мы можем помещать в систему настоящие человеческие Треги и мышиные мутантные Тэфф и/или АПС. И ломая мутантов разными способами, знать точно, что мы изучаем именно человеческую систему Треги-Тэфф-АПС, а не мышиный ее аналог, ведь человеческие Треги никто не изменяет, верно? Значит, если какой-нибудь белок окажется ключевым, и Тэфф/АПС перестанут слушаться команды человеческих Трегов угомониться, значит, именно это происходит и в человеческом организме. Ну по крайней мере, с гораздо бОльшей вероятностью, что именно это. А играя подобным образом с мышиными Трегами, мышиными Тэфф и мышиными АПС, мы не могли бы быть уверены, что этот весь труд не зря, ведь уже сейчас куча фактов говорит о том, что мышиные Треги сильно отличаются от человеческих. Так зачем же делать возможно что лишнюю работу?
Ну и если нам будет сопутствовать удача, то когда-нибудь кто-нибудь, может завтра, а может и через 5-10 лет, что-нибудь обязательно обнаружит и тогда лет через N всех вылечим. Такие дела. ;))
Кто дожил до конца текста, отзовитесь пожалуйста. ;) |
|
|
![[info]](http://lj.rossia.org/img/imported-profile.gif){kind=small}